CD38 - CD38
CD38 ( cluster de diferenciação 38), também conhecido como ADP ribose hidrolase cíclica, é uma glicoproteína encontrada na superfície de muitas células do sistema imunológico ( leucócitos ), incluindo CD4 + , CD8 + , linfócitos B e células natural killer . O CD38 também atua na adesão celular , transdução de sinal e sinalização de cálcio .
Em humanos, a proteína CD38 é codificada pelo gene CD38 que está localizado no cromossomo 4 . CD38 é um parálogo de CD157 , que também está localizado no cromossomo 4 (4p15) em humanos.
História e distribuição de tecidos
O CD38 foi identificado pela primeira vez em 1980 como um marcador de superfície ( cluster de diferenciação ) de linfócitos de células do timo . Em 1992, foi descrito adicionalmente como um marcador de superfície em células B , monócitos e células assassinas naturais (células NK). Quase ao mesmo tempo, descobriu-se que o CD38 não era simplesmente um marcador de tipos de células, mas um ativador de células B e T. Em 1992 foi descoberta a atividade enzimática do CD38, tendo a capacidade de sintetizar os segundos mensageiros liberadores de cálcio ADP-ribose cíclica (cADPR) e o ácido nicotínico adenina dinucleotídeo fosfato (NAADP).
O CD38 é mais freqüentemente encontrado nas células B do plasma , seguido por células assassinas naturais, seguido por células B e células T e, em seguida, seguido por uma variedade de tipos de células.
Função
O CD38 pode funcionar como um receptor ou como uma enzima. Como um receptor, o CD38 pode se ligar ao CD31 na superfície das células T , ativando assim essas células para produzir uma variedade de citocinas .
CD38 é uma enzima multifuncional que catalisa a síntese de ADP ribose (ADPR) (97%) e ADP-ribose cíclica (cADPR) (3%) a partir de NAD + . CD38 é considerado um importante regulador dos níveis de NAD +, sua atividade NADase é muito maior do que sua função como uma ADP-ribosil-ciclase: para cada 100 moléculas de NAD + convertidas em ADP ribose, ele gera uma molécula de cADPR. Quando o ácido nicotínico está presente em condições ácidas, o CD38 pode hidrolisar o fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADP +) em NAADP .
Esses produtos de reação são essenciais para a regulação do Ca 2+ intracelular . O CD38 ocorre não apenas como ectoezima nas superfícies externas das células, mas também ocorre na superfície interna das membranas celulares, voltado para o citosol, desempenhando as mesmas funções enzimáticas.
Acredita-se que o CD38 controle ou influencie a liberação de neurotransmissores no cérebro ao produzir cADPR. O CD38 dentro do cérebro permite a liberação do neuropeptídeo afiliativo oxitocina .
Como o CD38, o CD157 é um membro da família de enzimas ADP-ribosil ciclase que catalisa a formação de cADPR a partir de NAD +, embora o CD157 seja um catalisador muito mais fraco do que o CD38. A enzima SARM1 também catalisa a formação de cADPR a partir do NAD +, mas o SARM1 eleva o cADPR com muito mais eficiência do que o CD38.
Significado clínico
A perda da função de CD38 está associada a respostas imunológicas prejudicadas, distúrbios metabólicos e modificações comportamentais, incluindo amnésia social, possivelmente relacionada ao autismo.
O CD31 nas células endoteliais se liga ao receptor CD38 nas células natural killer para que essas células se liguem ao endotélio . O CD38 nos leucócitos que se ligam ao CD16 nas células endoteliais permite a ligação dos leucócitos às paredes dos vasos sanguíneos e a passagem dos leucócitos pelas paredes dos vasos sanguíneos .
O interferon gama da citocina e o lipopolissacarídeo componente da parede celular da bactéria Gram negativa induzem a expressão de CD38 em macrófagos . O interferon gama induz fortemente a expressão de CD38 em monócitos . O fator de necrose tumoral citocina induz fortemente CD38 nas células do músculo liso das vias aéreas , induzindo Ca 2+ mediado por cADPR , aumentando assim a contratilidade disfuncional, resultando em asma .
A proteína CD38 é um marcador de ativação celular. Tem sido associada à infecção pelo HIV , leucemias , mielomas , tumores sólidos, diabetes mellitus tipo II e metabolismo ósseo, bem como algumas condições determinadas geneticamente.
O CD38 aumenta a hiper-responsividade da contratilidade das vias aéreas, está aumentado nos pulmões de pacientes asmáticos e amplifica a resposta inflamatória do músculo liso das vias aéreas desses pacientes.
O aumento da expressão de CD38 é um marcador diagnóstico desfavorável na leucemia linfocítica crônica e está associado ao aumento da progressão da doença.
Aplicação clínica
Os inibidores de CD38 podem ser usados como terapêutica para o tratamento da asma.
O CD38 tem sido usado como marcador prognóstico na leucemia .
Daratumumab (Darzalex) que tem como alvo o CD38 tem sido usado no tratamento de mieloma múltiplo .
O uso de daratumumab pode interferir nos testes pré- transfusionais , pois o CD38 é fracamente expresso na superfície dos eritrócitos . Assim, um ensaio de triagem de anticorpos irregulares contra antígenos de glóbulos vermelhos ou um teste de imunoglobulina direto pode produzir resultados falso-positivos. Isso pode ser eliminado pelo pré-tratamento dos eritrócitos com ditiotreitol (DTT) ou pelo uso de um agente neutralizante de anticorpo anti-CD38, por exemplo, DaraEx.
O ribosídeo de nicotinamida (NR) e o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) são precursores NAD +, mas quando NR ou NMN são administrados, o CD38 pode degradar esses precursores antes que eles possam entrar nas células.
Inibidores
- Ácido cássico (Rhein)
- CD38-IN-78c
- Crisântemo (curomanina)
- composto 1ai
- composto 1am
- Daratumumab
- Isatuximab
- Felzartamab (MOR202)
Estudos de envelhecimento
Um aumento gradual de CD38 foi implicado no declínio de NAD + com a idade. O tratamento de camundongos velhos com um inibidor específico de CD38, 78c , previne o declínio de NAD + relacionado à idade. Camundongos knockout para CD38 têm o dobro dos níveis de NAD + e são resistentes ao declínio de NAD + associado à idade, com níveis de NAD + dramaticamente aumentados nos principais órgãos (fígado, músculo, cérebro e coração). Por outro lado, camundongos com superexpressão de CD38 apresentam redução de NAD + e disfunção mitocondrial .
Acredita-se que os macrófagos sejam os principais responsáveis pelo aumento relacionado à idade na expressão de CD38 e declínio de NAD +. Os macrófagos se acumulam na gordura visceral e em outros tecidos com a idade, levando à inflamação crônica . Secreções de células senescentes induzem altos níveis de expressão de CD38 em macrófagos, o que se torna a principal causa de depleção de NAD + com a idade.
O declínio de NAD + no cérebro com a idade pode ser devido ao aumento de CD38 nos astrócitos e microglia , levando à neuroinflamação e neurodegeneração .
Referências
Leitura adicional
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links externos
- CD38 + Antigens nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Localização do genoma humano CD38 e página de detalhes do gene CD38 no navegador do genoma UCSC .
- GeneCard CD38 [1]
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P28907 (ADP-ribosil ciclase / ADP-ribose hidrolase cíclica 1) no PDBe-KB .