Caspase 1 - Caspase 1
A caspase-1 / Interleucina-1 da enzima de conversão (ICE) é um evolutivamente conservada enzima que proteoliticamente cliva outras proteínas, tais como os precursores dos inflamatórias citocinas interleucina 1β e interleucina 18 , bem como o pyroptosis indutor Gasdermin D , em peptídeos madura activa. Ele desempenha um papel central na imunidade celular como iniciador da resposta inflamatória. Uma vez ativado através da formação de um complexo inflamassoma , ele inicia uma resposta pró-inflamatória através da clivagem e, portanto, ativação das duas citocinas inflamatórias , interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 18 (IL-18), bem como piroptose , uma célula lítica programada via de morte , através da clivagem da Gasdermin D. As duas citocinas inflamatórias ativadas pela Caspase-1 são excretadas da célula para induzir ainda mais a resposta inflamatória nas células vizinhas.
Expressão celular
A caspase-1 é evolutivamente conservada em muitos eucariotos do Reino Animalia . Devido ao seu papel na resposta imune inflamatória, é altamente expresso nos órgãos imunes, como fígado , rim , baço e sangue ( neutrófilos ). Após a infecção, a resposta inflamatória aumenta a expressão da Caspase-1, por um mecanismo de feedback positivo que amplifica a resposta.
Estrutura
A caspase-1 é produzida como um zimogênio que pode então ser clivado nas subunidades de 20 kDa (p20) e 10 kDa (p10) que se tornam parte da enzima ativa. A Caspase 1 ativa contém dois heterodímeros de p20 e p10. Ele contém um domínio catalítico com um sítio ativo que abrange as subunidades p20 e p10, bem como um Domínio de Ativação e Recrutamento de Caspase ( CARD ) não catalítico . Ele interage com outras proteínas contendo CARD , como a proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um CARD ( ASC ) e o receptor semelhante a Nod ( NLR ) Família CARD Domain-Containing Protein 4 ( NLRC4 ) por meio de interações CARD-CARD na formação de inflamassomas .
Regulamento
Ativação
A caspase-1, normalmente em sua forma zimogênica fisiologicamente inativa, se autoativa quando é montada no complexo do inflamassoma filamentoso por autoproteólise nas subunidades p10 e p20. O complexo inflamassoma é um complexo de anel composto por trímeros de uma proteína de sensor específica de sinal, como os da família NLR e os receptores AIM-1 (ausente no melanoma), uma proteína adaptadora como ASC e uma caspase, neste caso Caspase-1. Em alguns casos, onde as proteínas de sinalização contêm seus próprios CARDs, como em NLRP1 e NLRC4 , a interação CARD-CARD é direta, o que significa que não há proteína adaptadora no complexo. Há uma variedade de proteínas sensoras e adaptadoras, as várias combinações das quais conferem as respostas dos inflamassomas a sinais específicos. Isso permite que a célula tenha vários graus de respostas inflamatórias com base na gravidade do sinal de perigo recebido.
Inibição
As proteínas CARD only (COPs), como o nome indica, são proteínas que contêm apenas os CARDs não catalíticos. Devido à importância das interações CARD-CARD na formação do inflamassoma, muitos COPs são inibidores conhecidos da ativação de caspases. Para a Caspase-1, os genes para COPs específicos - ICEBERG, COP1 (ICE / Pseudo-ICE) e INCA (Cartão inibitório) - são todos encontrados perto de seu locus e, portanto, acredita-se que surgiram de eventos de duplicação de genes e subsequentes deleções de os domínios catalíticos. Embora todos interajam com os inflamassomas usando as interações CARD-CARD, eles diferem na maneira como realizam suas funções inibitórias, bem como na eficácia em fazê-lo.
Por exemplo, o ICEBERG nuclea a formação dos filamentos da Caspase-1 e, portanto, é incorporado aos filamentos, mas não tem a capacidade de inibir a ativação dos inflamassomas. Em vez disso, acredita-se que inibe a ativação da Caspase-1 interferindo na interação da Caspase-1 com outras proteínas importantes que contêm CARD.
O INCA, por outro lado, bloqueia diretamente a montagem do inflamassoma, protegendo os oligômeros da Caspase-1 CARD , bloqueando assim a polimerização posterior nos filamentos dos inflamassomas.
Da mesma forma, alguns POPs (proteínas apenas de pirina) também são conhecidos por regular a ativação da Caspase-1 através da inibição da ativação do inflamassoma ao se ligar e bloquear as interações PYD, que também desempenham um papel na formação dos inflamassomas, embora os mecanismos exatos ainda não sejam bem estabelecido.
- Inibidores
- Belnacasan (VX-765)
- Pralnacasan (VX-740)
Função
Clivagem proteolítica
A Caspase 1 ativada cliva proteoliticamente pro IL-1β e pro IL-18 em suas formas ativas, IL-1β e IL-18. As citocinas ativas levam a uma resposta inflamatória a jusante. Ele também cliva a Gasdermin D em sua forma ativa, o que leva à piroptose.
Resposta inflamatória
Uma vez amadurecidas, as citocinas iniciam eventos de sinalização a jusante para induzir uma resposta pró - inflamatória , bem como para ativar a expressão de genes antivirais . A velocidade, especificidade e tipos de resposta dependem do sinal recebido, bem como da proteína do sensor que o recebeu. Os sinais que podem ser recebidos pelos inflamassomas incluem RNA viral de fita dupla , uréia , radicais livres e outros sinais associados ao perigo celular, até mesmo subprodutos de outras vias de resposta imunológica.
As próprias citocinas maduras não contêm as sequências de classificação necessárias para entrar na via secretora de ER-Golgi e, portanto, não são excretadas da célula por métodos convencionais. No entanto, teoriza-se que a liberação dessas citocinas pró-inflamatórias não depende da ruptura celular por meio da piroptose e, na verdade, é um processo ativo. Existem evidências a favor e contra esta hipótese. O fato de que, para muitos tipos de células, as citocinas são secretadas, apesar de não apresentarem absolutamente nenhum sinal de piroptose, apóia essa hipótese. No entanto, alguns experimentos mostram que os mutantes não funcionais Gasdermin D ainda tinham clivagem normal das citocinas, mas não tinham a capacidade de secretá-las, indicando que a piroptose pode de fato ser necessária para a secreção de alguma forma.
Resposta de piroptose
Após a resposta inflamatória, uma Caspase-1 ativada pode induzir a piroptose, uma forma lítica de morte celular, dependendo do sinal recebido, bem como da proteína específica do domínio sensor do inflamassoma que o recebeu. Embora a piroptose possa ou não ser necessária para a resposta inflamatória completa, a resposta inflamatória é totalmente necessária antes que a piroptose possa ocorrer. A fim de induzir a piroptose, a Caspase-1 cliva a Gasdermin D, que diretamente ou por meio de alguma cascata de sinalização leva à piroptose. O mecanismo exato não é conhecido.
Outras funções
A caspase-1 também mostrou induzir a necrose e também pode funcionar em vários estágios de desenvolvimento. Estudos de uma proteína semelhante em ratos sugerem um papel na patogênese da doença de Huntington . O splicing alternativo do gene resulta em cinco variantes de transcrição que codificam isoformas distintas. Estudos recentes implicaram a caspase-1 na promoção da morte das células T CD4 e inflamação pelo HIV, dois eventos marcantes que alimentam a progressão da doença do HIV para AIDS. A atividade da caspase-1 também foi implicada na acidificação dos lisossomas após a fagocitose de bactérias e complexos imunes.
