Interleucina 18 - Interleukin 18
A interleucina-18 ( IL18 , também conhecida como fator indutor de interferon-gama ) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene IL18 . A proteína codificada por este gene é uma citocina pró-inflamatória . Muitos tipos de células, tanto células hematopoiéticas quanto não hematopoiéticas, têm potencial para produzir IL-18. Foi descrito pela primeira vez em 1989 como um fator que induziu a produção de interferon-γ (IFN-γ) em células de baço de camundongo. Originalmente, a produção de IL-18 foi reconhecida em células de Kupffer , macrófagos residentes no fígado. No entanto, a IL-18 é expressa constitutivamente em células não hematopoiéticas, como células epiteliais intestinais , queratinócitos e células endoteliais . A IL-18 pode modular a imunidade inata e adaptativa e sua desregulação pode causar doenças autoimunes ou inflamatórias .
Em processamento
As citocinas geralmente contêm o peptídeo sinal que é necessário para sua liberação extracelular . Nesse caso, o gene IL18 , semelhante a outros membros da família IL-1 , carece desse peptídeo sinal . Além disso, semelhante à IL-1β , a IL-18 é produzida como um precursor biologicamente inativo . O gene da IL-18 codifica um precursor de 193 aminoácidos , primeiro sintetizado como um precursor inativo de 24 kDa sem peptídeo sinal, que se acumula no citoplasma celular . De modo semelhante à IL-1β, o precursor de IL-18 é processado intracelularmente por caspase 1 no NLRP3 inflamassoma na sua molécula madura biologicamente activa de 18 kDa.
Receptor e sinalização
IL-18 do receptor consiste na indutível componente IL-18Rα, que se liga a IL-18 maduro com baixa afinidade e o constitutivamente expresso de co-receptor de IL-18Rβ. A IL-18 se liga ao receptor do ligante IL-18Rα, induzindo o recrutamento de IL-18Rβ para formar um complexo de alta afinidade, que sinaliza através do domínio do receptor toll / interleucina-1 (TIR) . Este domínio de sinalização recruta a proteína adaptadora MyD88 que ativa programas pró - inflamatórios e a via NF-κB . A atividade de IL-18 pode ser suprimida pela proteína de ligação à interleucina 18 extracelular ( IL-18BP ) que se liga a IL-18 solúvel com uma afinidade maior do que IL-18Rα, evitando assim a ligação de IL-18 ao receptor de IL-18. A IL-37 é outro fator endógeno que suprime a ação da IL-18. IL-37 tem alta homologia com IL-18 e pode ligar-se a IL-18Rα, que então forma um complexo com IL-18BP, reduzindo assim a atividade de IL-18. Além disso, a IL-37 se liga a uma única proteína relacionada ao receptor de imunoglobulina IL-1 (SIGIRR) , também conhecida como IL-1R8 ou TIR8, que forma um complexo com IL-18Rα e induz uma resposta antiinflamatória . O complexo IL-37 / IL-18Rα / IL-1R8 ativa a via de sinalização STAT3 , diminui a ativação de NF-κB e AP-1 e reduz a produção de IFNγ . Assim, a IL-37 e a IL-18 têm papéis opostos e a IL-37 pode modular os efeitos pró-inflamatórios da IL-18.
Função
A IL-18 pertence à superfamília da IL-1 e é produzida principalmente por macrófagos, mas também por outros tipos de células, estimula vários tipos de células e tem funções pleiotrópicas. A IL-18 é uma citocina pró-inflamatória que facilita as respostas do tipo 1 . Junto com a IL-12 , induz imunidade mediada por células após infecção com produtos microbianos como lipopolissacarídeo (LPS). IL-18 em combinação com IL12 atua em células CD4 , células T CD8 e células NK para induzir a produção de IFNγ, interferon tipo II que desempenha um papel importante na ativação de macrófagos ou outras células. A combinação da presente IL-18 e IL-12 foi mostrada para inibir a IL-4 dependente de IgE e IgG1 de produção e aumentar a produção de IgG2a em células B . É importante ressaltar que sem IL-12 ou IL-15 , IL-18 não induz a produção de IFNγ, mas desempenha um papel importante na diferenciação de células T naive em células Th2 e estimula mastócitos e basófilos a produzir IL-4 , IL-13 e mediadores químicos, como histamina .
Significado clínico
Além de seu papel fisiológico, a IL-18 também é capaz de induzir reações inflamatórias graves , o que sugere seu papel em certos distúrbios inflamatórios, como a inflamação crônica e os distúrbios autoimunes .
O mRNA do receptor de IL-18 endometrial e a proporção da proteína de ligação da IL-18 à interleucina 18 estão significativamente aumentados em pacientes com adenomiose em comparação com pessoas normais, indicando um papel na sua patogênese.
A IL-18 foi apontada como um mediador inflamatório da tireoidite de Hashimoto , a causa mais comum de hipotireoidismo autoimune. A IL-18 é regulada positivamente pelo interferon-gama .
IL-18 também mostrou aumentar a produção de beta-amiloide associada à doença de Alzheimer em células de neurônios humanos.
A IL-18 também está associada à excreção de proteínas na urina, o que significa que pode ser um marcador para avaliação da progressão da nefropatia diabética. Essa interleucina também foi significativamente elevada em pacientes com microalbuminúria e macroalbuminúria quando comparada com pessoas saudáveis e pacientes com diabetes que têm normoalbuminúria.
A IL-18 está envolvida na resposta neuroinflamatória após hemorragia intracerebral.
O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) IL18 rs360719, uma variante genética do gene da Interleucina-18 (IL-18), revelou um provável papel na determinação da suscetibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico e ser um possível "fator chave na expressão de o gene IL18. "
Referências
Leitura adicional
- Biet F, Locht C, Kremer L (março de 2002). "Funções imunorregulatórias da interleucina 18 e seu papel na defesa contra patógenos bacterianos". Journal of Molecular Medicine . 80 (3): 147–62. doi : 10.1007 / s00109-001-0307-1 . PMID 11894141 . S2CID 34752902 .
- Nakanishi K (fevereiro de 2002). "[Regulação das respostas imunes Th1 e Th2 por IL-18]". Kekkaku . 77 (2): 87–93. PMID 11905033 .
- Reddy P, Ferrara JL (junho de 2003). "Papel da interleucina-18 na doença aguda do enxerto contra o hospedeiro". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine . 141 (6): 365–71. doi : 10.1016 / S0022-2143 (03) 00028-3 . PMID 12819633 .
- Kanai T, Uraushihara K., Totsuka T, Okazawa A, Hibi T, Oshima S, et al. (Junho de 2003). "Direcionamento de IL-18 derivado de macrófago para o tratamento da doença de Crohn". Alvos de drogas atuais. Inflamação e alergia . 2 (2): 131–6. doi : 10.2174 / 1568010033484250 . PMID 14561165 .
- Matsui K, Tsutsui H, Nakanishi K (dezembro de 2003). "Papéis fisiopatológicos para IL-18 na artrite inflamatória". Opinião de especialista sobre metas terapêuticas . 7 (6): 701–24. doi : 10.1517 / 14728222.7.6.701 . PMID 14640907 . S2CID 25093203 .
- Yoshimoto T, Nakanishi K (junho de 2006). "Papéis da IL-18 em basófilos e mastócitos" . Allergology International . 55 (2): 105–13. doi : 10.2332 / alergolint.55.105 . PMID 17075246 .
- Orozco A, Gemmell E, Bickel M, Seymour GJ (julho de 2007). "Interleucina 18 e doença periodontal". Journal of Dental Research . 86 (7): 586–93. doi : 10.1177 / 154405910708600702 . PMID 17586702 . S2CID 26910667 .