Receptor do fator de coagulação II - Coagulation factor II receptor

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F2R
PDB 1nrn EBI.jpg
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido F2R , CHTR, PAR-1, PAR1, TR, receptor do fator de coagulação II, receptor de trombina do fator de coagulação II
IDs externos OMIM : 187930 MGI : 101802 HomoloGene : 1510 GeneCards : F2R
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

2149

14062
Conjunto

ENSG00000181104

ENSMUSG00000048376
UniProt

P25116

P30558
RefSeq (mRNA)

NM_001992
NM_001311313

NM_010169
RefSeq (proteína)

NP_001298242
NP_001983

NP_034299
Localização (UCSC) Chr 5: 76,72 - 76,74 Mb Chr 13: 95,6 - 95,62 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O receptor 1 ativado por protease (PAR1), também conhecido como receptor 1 ativado por protease ou receptor do fator de coagulação II (trombina), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene F2R . PAR1 é um receptor acoplado à proteína G e um dos quatro receptores ativados por protease envolvidos na regulação da resposta trombótica . Altamente expresso em plaquetas e células endoteliais, PAR1 desempenha um papel fundamental na mediação da interação entre a coagulação e a inflamação, que é importante na patogênese de doenças pulmonares inflamatórias e fibróticas. Também está envolvido na ruptura e na manutenção da integridade da barreira endotelial , por meio da interação com a trombina ou com a proteína C ativada , respectivamente.

Estrutura

PAR1 é um receptor acoplado à proteína G transmembrana (GPCR) que compartilha muito de sua estrutura com os outros receptores ativados por protease. Essas características incluem ter sete hélices alfa transmembrana , quatro alças extracelulares e três alças intracelulares. PAR1 contém especificamente 425 resíduos de aminoácidos dispostos para a ligação ótima de trombina em seu N-terminal extracelular . O terminal C de PAR1 está localizado no lado intracelular da membrana celular como parte de sua cauda citoplasmática.

Via de transdução de sinal

Esta imagem dá uma visão geral da clivagem de PAR1 pela trombina. A trombina, em vermelho, liga-se ao local de clivagem no terminal N extracelular de PAR1. A trombina cliva a ligação peptídica entre Arg-41 e Ser-42 para revelar um ligante amarrado no novo N-terminal e o peptídeo clivado, em laranja, é liberado fora da célula.

Ativação

PAR1 é ativado quando os 41 aminoácidos terminais de seu N-terminal são clivados pela trombina, uma serina protease. A trombina reconhece PAR1 por uma sequência Lisina-Aspartato-Prolina-Arginina-Serina no terminal N, onde corta a ligação peptídica entre a Arginina-41 e a Serina-42. A afinidade da trombina para este local de clivagem específico em PAR1 é ainda auxiliada por interações secundárias entre o exosito da trombina e uma região ácida de resíduos de aminoácidos localizada no terminal C de Ser-42. Essa clivagem proteolítica é irreversível e o peptídeo solto, freqüentemente referido como parstatina, é então liberado para fora da célula. O N-terminal recém-revelado atua como um ligante amarrado que se liga a uma região de ligação entre os loops extracelulares 3 e 4 de PAR1, ativando, portanto, a proteína. A ligação instiga mudanças conformacionais na proteína que, em última análise, permitem a ligação das proteínas G a locais na região intracelular de PAR1.

Sinalização

Uma vez clivado, PAR1 pode ativar proteínas G que se ligam a vários locais em suas alças intracelulares. Por exemplo, PAR1 em conjunto com PAR4 pode acoplar e ativar a proteína G G 12/13 que, por sua vez, ativa a Rho e a Rho quinase . Essa via leva à rápida alteração do formato das plaquetas devido às contrações da actina que levam à mobilidade plaquetária, bem como à liberação de grânulos, ambos necessários para a agregação plaquetária . O acoplamento também pode ocorrer com G q , levando à ativação da fosfolipase C-β; esta via resulta na estimulação da proteína quinase C (PKC) que afeta a ativação plaquetária.

Além disso, PAR1 e PAR4 podem se acoplar à proteína G q, que estimula o movimento intracelular para íons de cálcio que servem como segundos mensageiros para a ativação plaquetária. Isso também ativa a proteína quinase C, que estimula a agregação plaquetária e, portanto, a coagulação do sangue mais adiante.

Terminação

A fosforilação da cauda citoplasmática de PAR1 e subsequente ligação à arrestina desacopla a proteína da sinalização da proteína G. Esses PAR1s fosforilados são transportados de volta para a célula por meio de endossomos, de onde são enviados para os corpos de Golgi. Os PAR1s clivados são então classificados e transportados para os lisossomos, onde são degradados. Este processo de internalização e degradação é necessário para o término da sinalização do receptor.

A fim de recuperar a responsividade à trombina, PAR1 deve ser reabastecido na superfície da célula. PAR1 não clivado na membrana celular é ligado pelo complexo adaptador AP2 em um motivo de tirosina no terminal C intracelular, que estimula a endocitose do PAR1 não ativado. Ele é então armazenado em vesículas revestidas de clatrina dentro do citosol e, finalmente, protegido da proteólise. Isso garante que haja um suprimento constante de PAR1 não clivado que pode ser ciclado na membrana plasmática independente da reprodução de PAR1, ressensibilizando assim a célula à trombina e redefinindo a via de transdução de sinal.

Esta é uma representação da estrutura de PAR1 quando ligada a um antagonista, Vorapaxar. As estruturas em azul claro representam as sete hélices alfa transmembrana de PAR1. As estruturas verdes representam as alças extracelulares e as estruturas laranja representam as alças intracelulares. A molécula vermelha é Vorapaxar. Cauda C-terminal não representada.

Ligantes

Agonistas

Encontrar agonistas seletivos para PAR1 também tem sido um tópico de interesse para pesquisadores. Foi descoberto que um peptídeo SFLLRN sintético serve como um agonista para PAR1. O peptídeo SFLLRN imita os primeiros seis resíduos do ligante amarrado N-terminal de PAR1 ativado e se liga ao mesmo local de ligação na segunda alça extracelular. Assim, mesmo na ausência de trombina, a ligação de SFLLRN pode obter uma resposta de PAR1 clivado ou não clivado.

Antagonistas

Antagonistas seletivos para o receptor PAR1 foram desenvolvidos para uso como agentes anti-coagulantes.

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos

  • Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P25116 (receptor 1 ativado por proteinase) no PDBe-KB .

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .