Transportador GABA - GABA transporter

Transportadores de GABA ( ácido gama-aminobutírico transportadores ) pertencem à família dos neurotransmissores conhecidos como simportadores de sódio, também conhecido como transportador soluto 6 ( SLC6 ). Estes são uma grande família de neurotransmissores que são dependentes da concentração de Na + . Eles são encontrados em várias regiões do cérebro em diferentes tipos de células, como neurônios e astrócitos .

Esses transportadores são os principais responsáveis ​​pela regulação da concentração extracelular de GABA durante a atividade basal e sináptica. Eles são responsáveis ​​por criar um gradiente de GABA que é determinado pelo potencial de membrana e pela concentração de Na + e Cl - . Também estão presentes na membrana plasmática dos neurônios e da glia que ajudam a definir sua função de regulação da concentração de GABA, pois atuam como receptores que facilitam a reciclagem de GABA no espaço extracelular. Os transportadores GABA são um alvo comum para drogas anticonvulsivantes contra distúrbios convulsivos, como a epilepsia .

Tipos

Análise filogenética molecular da família de transportadores de neurotransmissores SLC6 em Homo sapiens

O grupo de transportadores GABA consiste em seis transportadores diferentes:

GAT1 e GAT3 são os principais transportadores de GABA no cérebro e na medula espinhal , expressos por neurônios e alguns astrócitos. GAT2 e BGT1 também são expressos no cérebro, mas em níveis baixos e principalmente nas meninges . GAT2 também transporta taurina , enquanto BGT1 transporta betaína . Esses dois transportadores são expressos predominantemente no fígado , mas também são encontrados nos rins e, como mencionado acima, nas meninges.

Função

O desenho animado descreve uma sinapse GABAérgica no cérebro de um rato adulto, onde o GABA é liberado exocitoticamente e atua sobre receptores pós-sinápticos específicos. O sinal é encerrado pela remoção de GABA da fenda sináptica pelo transporte de GABA de volta para o terminal nervoso pelo transportador de GABA da membrana plasmática (GAT) 1.

Os transportadores de GABA na membrana plasmática ajudam a regular a concentração de GABA na matriz extracelular ao reabsorver o transmissor e limpar a sinapse . Eles se ligam transitoriamente ao GABA na matriz extracelular e translocam o transmissor no citoplasma . Os transmissores GABA não são quebrados, mas são eliminados por meio de transportadores GABA por meio da reabsorção da fenda sináptica . Há apenas uma perda de 20% dos transmissores durante cada reabsorção, enquanto cerca de 80% é reciclado. Os transportadores de GABA da membrana plasmática mantêm uma concentração extracelular de GABA na vizinhança da sinapse para controlar a atividade dos receptores GABA . A transmissão sináptica GABAérgica controla a geração de alterações rítmicas do potencial de membrana, pois os transportadores são dependentes de íons Na + e Cl - que se movem para dentro e para fora da membrana, que são determinantes do potencial de membrana. Essas mudanças dependem do momento preciso da ativação dos receptores GABA que, por sua vez, dependem da liberação e eliminação do GABA no espaço extracelular . Essa recaptação de neurotransmissores desempenha um papel significativo no processo geral de transmissão sináptica. O transportador GABA é um sistema ativo, eletrogênico , dependente de voltagem, que depende do gradiente eletroquímico interno de íons Na + em vez de ATP. Ele também tem baixa afinidade micromolecular para GABA com uma constante de Michaelis-Menten de 2,5 μM, e requer a presença de íons Cl- na matriz extracelular. O transportador GABA ajuda a criar um equilíbrio de GABA e funcionará na direção reversa, se necessário, para manter a concentração de linha de base de GABA no sistema.

Estrutura

A estrutura dos transportadores da família Sl6 compartilha 20-25% de similaridade de sequência com LeuTA, proporcionando uma relação evolutiva entre o transportador e a proteína transportadora de leucina. Por causa da semelhança, a proteína LeuTa fornece um modelo de molde muito próximo para estudar os transportadores com mais detalhes. O transportador GABA existe em duas conformações diferentes. Os transportadores têm estrutura geral de 12 hélices alfa com ambas as extremidades - terminal N e terminal C no citoplasma com sequência de glicosilação nas hélices transmembrana. Eles também exibem propriedades de canal de íons controlados por ligante , bem como propriedades dependentes de substrato da corrente de fuga. A sequência de aminoácidos varia de 599 (GAT1) a 700 para transportadores de glicina.

Papel na epilepsia

Estrutura secundária e representação de superfície de LeuTAa. Topologia de Aquifex aeolicus LeuTAa. O transportador é composto por 12 regiões transmembranares com domínios citoplasmáticos N- e C-terminais. TM1 e TM6 são orientados antiparalelos um ao outro e têm quebras em sua estrutura helicoidal aproximadamente na metade da bicamada da membrana. O transportador tem duas fitas β extracelulares (setas verdes), quatro hélices extracelulares e duas intracelulares

GABA cria um tom inibitório no córtex cerebral para contrabalançar a excitabilidade neuronal. Um desequilíbrio entre a excitabilidade e a inibição costuma levar a convulsões . Para ajudar no transtorno de epilepsia, são elaborados medicamentos anticonvulsivantes que atacam especificamente o sistema GABA. Essas drogas costumam atacar os transportadores bloqueando sua atividade, o que afeta a excitabilidade neuronal. Anticonvulsivantes como a Tiagabina atacam os transportadores GABA, inibindo a captação do neurotransmissor GABA. Em pacientes com convulsões do lobo temporal , há uma diminuição na liberação de GABA devido ao comprometimento dos transportadores. Drogas como a Vigabatrina causam reversões nos transportadores de GABA que aumentam a concentração de GABA na sinapse, o que ajuda a inibir a excitabilidade neuronal.

Referências