Proteína quinase C - Protein kinase C

Para outros usos, consulte PKC (desambiguação) .
Proteína quinase C
Identificadores
EC nº 2.7.11.13
CAS no. 141436-78-4
Bancos de dados
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
ExPASy NiceZyme view
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc via metabólica
PRIAM perfil
Estruturas PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologia Genética AmiGO / QuickGO
Domínio terminal da proteína quinase C
Identificadores
Símbolo Pkinase_C
Pfam PF00433
InterPro IPR017892

Em biologia celular , a proteína quinase C , comumente abreviada para PKC (EC 2.7.11.13), é uma família de enzimas de proteína quinase que estão envolvidas no controle da função de outras proteínas por meio da fosforilação de grupos hidroxila de resíduos de aminoácidos de serina e treonina em essas proteínas, ou um membro desta família. As enzimas PKC, por sua vez, são ativadas por sinais como aumentos na concentração de diacilglicerol (DAG) ou íons cálcio (Ca 2+ ). Portanto, as enzimas PKC desempenham papéis importantes em várias cascatas de transdução de sinal .

Em bioquímica , a família PKC consiste em quinze isozimas em humanos. Eles são divididos em três subfamílias, com base em seus requisitos de segundo mensageiro: convencional (ou clássico), romance e atípico. As (c) PKCs convencionais contêm as isoformas α, β I , β II e γ. Estes requerem Ca 2+ , DAG e um fosfolipídeo como a fosfatidilserina para ativação. Novos (n) PKCs incluem as isoformas δ, ε, η e θ e requerem DAG, mas não requerem Ca 2+ para ativação. Assim, PKC convencionais e novos são activados através da mesma de transdução de sinal via de fosfolipase C . Por outro lado, as PKCs atípicas (a) (incluindo a proteína quinase Mζ e as isoformas ι / λ) não requerem Ca 2+ nem diacilglicerol para ativação. O termo "proteína quinase C" geralmente se refere a toda a família de isoformas.

Isoenzimas

Estrutura

Artigo principal: Estrutura da proteína
Para mais informações, consulte Domínio de proteína e Domínio de proteína quinase .

A estrutura de todas as PKCs consiste em um domínio regulatório e um domínio catalítico ( local ativo ) amarrados juntos por uma região de dobradiça . A região catalítica é altamente conservada entre as diferentes isoformas , bem como, em menor grau, entre a região catalítica de outras serina / treonina quinases . As diferenças de requisitos do segundo mensageiro nas isoformas são decorrentes da região regulatória, que são semelhantes dentro das classes, mas diferem entre si. A maior parte da estrutura cristalina da região catalítica de PKC não foi determinada, exceto para PKC teta e iota. Devido à sua semelhança com outras quinases cuja estrutura cristalina foi determinada, a estrutura pode ser fortemente prevista.

Regulatório

O domínio regulatório ou o terminal amino das PKCs contém várias sub-regiões compartilhadas. O domínio C1 , presente em todas as isoformas de PKC, tem um sítio de ligação para DAG, bem como análogos não hidrolisáveis ​​e não fisiológicos chamados ésteres de forbol . Este domínio é funcional e capaz de se ligar a DAG em isoformas convencionais e novas, no entanto, o domínio C1 em PKCs atípicas é incapaz de se ligar a DAG ou ésteres de forbol. O domínio C2 atua como um sensor de Ca 2+ e está presente tanto nas isoformas convencionais quanto nas novas, mas funciona como um sensor de Ca 2+ apenas nas convencionais. A região do pseudo -substrato, que está presente em todas as três classes de PKC, é uma pequena sequência de aminoácidos que mimetizam um substrato e se ligam à cavidade de ligação ao substrato no domínio catalítico, sem resíduos críticos de serina, treonina fosfoacceptor, mantendo a enzima inativa. Quando Ca 2+ e DAG estão presentes em concentrações suficientes, eles se ligam aos domínios C2 e C1, respectivamente, e recrutam PKC para a membrana. Essa interação com a membrana resulta na liberação do pseudo-substrato do sítio catalítico e na ativação da enzima. Para que essas interações alostéricas ocorram, no entanto, PKC deve primeiro ser dobrado apropriadamente e na conformação correta permissiva para ação catalítica. Isso depende da fosforilação da região catalítica, discutida abaixo.

Catalítico

A região catalítica ou núcleo de quinase do PKC permite que diferentes funções sejam processadas; PKB (também conhecido como Akt ) e PKC quinases contém aproximadamente 40% de similaridade de sequência de aminoácidos . Essa similaridade aumenta para ~ 70% em PKCs e ainda mais quando comparando dentro das classes. Por exemplo, as duas isoformas atípicas de PKC, ζ e ι / λ, são 84% idênticas (Selbie et al., 1993). Das mais de 30 estruturas de proteína quinase cuja estrutura cristalina foi revelada, todas têm a mesma organização básica. Eles são uma estrutura bilobal com uma folha β compreendendo o lóbulo N-terminal e uma hélice α constituindo o lóbulo C-terminal. Tanto a proteína de ligação ao ATP (ATP) - e os locais de ligação ao substrato estão localizados na fenda formada por esses dois lobos terminais. É aqui também que o domínio do pseudo-substrato da região reguladora se liga.

Outra característica da região catalítica PKC essencial para a viabilidade da quinase é a sua fosforilação. As PKCs convencionais e novas têm três locais de fosforilação, denominados: a alça de ativação , o motivo de volta e o motivo hidrofóbico . As PKCs atípicas são fosforiladas apenas na alça de ativação e no motivo de volta. A fosforilação do motivo hidrofóbico é tornada desnecessária pela presença de um ácido glutâmico no lugar de uma serina, que, como uma carga negativa, atua de maneira semelhante a um resíduo fosforilado. Esses eventos de fosforilação são essenciais para a atividade da enzima, e a proteína quinase-1 dependente de 3-fosfoinositídeo ( PDPK1 ) é a quinase a montante responsável por iniciar o processo por transfosforilação da alça de ativação.

A sequência consenso das enzimas da proteína quinase C é semelhante à da proteína quinase A , pois contém aminoácidos básicos próximos a Ser / Thr a serem fosforilados. Seus substratos são, por exemplo, proteínas MARCKS , MAP quinase , o factor de transcrição inibidor I? B, a vitamina D 3 receptor VDR , RAF-cinase , calpaína , e o receptor do factor de crescimento epidérmico .

Ativação

Após a ativação, as enzimas da proteína quinase C são translocadas para a membrana plasmática pelas proteínas RACK (receptor ligado à membrana para proteínas da proteína quinase C ativadas). As enzimas da proteína quinase C são conhecidas por sua ativação de longo prazo: elas permanecem ativadas depois que o sinal de ativação original ou a onda de Ca 2+ desaparece. Presume-se que isso seja obtido pela produção de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por uma fosfolipase ; os ácidos graxos também podem desempenhar um papel na ativação de longo prazo.

Função

Uma multiplicidade de funções foi atribuída ao PKC. Temas recorrentes são que o PKC está envolvido na dessensibilização do receptor, na modulação dos eventos da estrutura da membrana, na regulação da transcrição, na mediação das respostas imunes, na regulação do crescimento celular e na aprendizagem e memória. Essas funções são alcançadas por fosforilação mediada por PKC de outras proteínas. PKC desempenha um papel importante no sistema imunológico através da fosforilação das proteínas da família CARD-CC e subsequente ativação de NF-κB . No entanto, as proteínas substrato presentes para fosforilação variam, uma vez que a expressão da proteína é diferente entre os diferentes tipos de células. Assim, os efeitos da PKC são específicos do tipo de célula:

Tipo de célula Órgão / sistema
Ligantes ativadores → G q - GPCRs 		Efeitos
célula de músculo liso ( esfíncteres do trato gastrointestinal ) sistema digestivo contração
células musculares lisas em: Vários contração
células musculares lisas em: sistema sensorial acetilcolina → receptor M3 contração
célula de músculo liso (vascular) sistema circulatório
célula de músculo liso ( trato seminal ) sistema reprodutivo ejaculação
célula de músculo liso ( trato GI ) sistema digestivo
  • contração
célula de músculo liso ( brônquios ) sistema respiratório broncoconstrição
célula do túbulo convoluto proximal rim
  • estimular a secreção de NHE3 → H + e reabsorção de Na +
  • estimular Na-K ATPase basolateral → reabsorção de Na +
neurônios em gânglios autônomos sistema nervoso acetilcolina → receptor M1 EPSP
neurônios no SNC sistema nervoso
  • excitação neuronal (5-HT)
  • memória (glutamato)
plaquetas sistema circulatório Receptor 5-HT → 5-HT2A agregação
células ependimárias ( plexo coróide ) sistema ventricular Receptor 5-HT → 5-HT2C ↑  secreção de líquido cefalorraquidiano
músculo cardíaco sistema circulatório efeito ionotrópico positivo
células serosas ( glândula salivar ) sistema digestivo
  • ↑ secreção
  • ↑ níveis de potássio salivar .
células serosas ( glândula lacrimal ) sistema digestivo
  • ↑ secreção
adipócito sistema digestivo / sistema endócrino
hepatocito sistema digestivo
células da glândula sudorípara sistema tegumentar
  • ↑ secreção
células parietais sistema digestivo acetilcolina → receptores M3 ↑ secreção de ácido gástrico
linfócito sistema imunológico
mielócito sistema imunológico

Patologia

A proteína quinase C, ativada pelo promotor tumoral éster de forbol , pode fosforilar potentes ativadores da transcrição e, assim, levar ao aumento da expressão de oncogenes, promovendo a progressão do câncer ou interferir em outros fenômenos. A exposição prolongada ao éster de forbol, no entanto, promove a regulação negativa da proteína quinase C. Mutações de perda de função e baixos níveis de proteína PKC são prevalentes no câncer, apoiando um papel supressor de tumor geral para a proteína quinase C.

As enzimas da proteína quinase C são mediadores importantes da permeabilidade vascular e têm sido implicadas em várias doenças vasculares, incluindo distúrbios associados à hiperglicemia no diabetes mellitus, bem como lesão endotelial e dano aos tecidos relacionados à fumaça do cigarro. A ativação de PKC de baixo nível é suficiente para reverter a quiralidade celular através da sinalização de fosfatidilinositol 3-quinase / AKT e altera a organização da proteína juncional entre as células com quiralidade oposta, levando a uma mudança substancial inesperada na permeabilidade endotelial, que muitas vezes leva à inflamação e doença.

Inibidores

Os inibidores da proteína quinase C, como a ruboxistaurina , podem ser potencialmente benéficos na nefropatia diabética periférica .

A queleritrina é um inibidor seletivo natural de PKC. Outros PKCIs de ocorrência natural são miyabenol C , miricitrina , gossipol .

Outros PKCIs: Verbascoside , BIM-1 , Ro31-8220 .

A briostatina 1 pode atuar como um inibidor de PKC; Foi investigado para câncer.

O tamoxifeno é um inibidor de PKC.

Ativadores

O mebutato de ingenol ativador da proteína quinase C , derivado da planta Euphorbia peplus , é aprovado pelo FDA para o tratamento de ceratose actínica .

A briostatina 1 pode atuar como um ativador de PKCe e desde 2016 está sendo investigada para a doença de Alzheimer .

12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (PMA ou TPA) é um mimetizador de diacilglicerol que pode ativar as PKCs clássicas. É frequentemente usado junto com a ionomicina, que fornece os sinais dependentes de cálcio necessários para a ativação de algumas PKCs.

Veja também

Referências

links externos