Ácido siálico - Sialic acid
Os ácidos siálicos são uma classe de açúcares alfa-cetoácidos com uma estrutura de nove carbonos . O termo "ácido siálico" (do grego para saliva , σίαλον - síalon ) foi introduzido pela primeira vez pelo bioquímico sueco Gunnar Blix em 1952. O membro mais comum deste grupo é o ácido N- acetilneuramínico (Neu5Ac ou NANA) encontrado em animais e alguns procariontes.
Os ácidos siálicos são encontrados amplamente distribuídos em tecidos animais e formas relacionadas são encontradas em menor extensão em outros organismos como em algumas microalgas, bactérias e arquéias. Os ácidos siálicos são comumente parte de glicoproteínas , glicolipídeos ou gangliosídeos , onde decoram o final das cadeias de açúcar na superfície das células ou proteínas solúveis. No entanto, ácidos siálicos também foram observados em embriões de Drosophila e outros insetos. Geralmente, as plantas parecem não conter ou exibir ácidos siálicos.
Em humanos, o cérebro tem o maior conteúdo de ácido siálico, onde esses ácidos desempenham um papel importante na transmissão neural e na estrutura dos gangliosídeos na sinaptogênese . Mais de 50 tipos de ácido siálico são conhecidos, todos os quais podem ser obtidos a partir de uma molécula de ácido neuramínico substituindo seu grupo amino por um de seus grupos hidroxila. Em geral, o grupo amino contém um grupo acetil ou glicolil, mas outras modificações foram descritas. Essas modificações, juntamente com as ligações, mostraram ser expressões específicas do tecido e reguladas pelo desenvolvimento , de modo que algumas delas são encontradas apenas em certos tipos de glicoconjugados em células específicas. Os substituintes hidroxila podem variar consideravelmente; grupos acetil, lactil, metil, sulfato e fosfato foram encontrados.
Estrutura
A família do ácido siálico inclui muitos derivados do ácido neuramínico de nove carbonos , mas esses ácidos raramente aparecem livres na natureza. Normalmente eles podem ser encontrados como componentes de cadeias de oligossacarídeos de mucinas, glicoproteínas e glicolipídeos ocupando posições terminais e não redutoras de carboidratos complexos em áreas de membrana externa e interna, onde estão muito expostos e desenvolvem funções importantes.
A numeração dos átomos de carbono começa no carbono carboxilato e continua ao longo da cadeia. A configuração que coloca o carboxilato na posição axial é o alfa-anômero.
O alfa-anômero é a forma encontrada quando o ácido siálico se liga aos glicanos. No entanto, em solução, está principalmente (mais de 90%) na forma beta-anomérica. Foi descoberta uma enzima bacteriana com atividade de mutarotase de ácido siálico , NanM, que é capaz de equilibrar rapidamente soluções de ácido siálico para a posição de equilíbrio de repouso de cerca de 90% beta / 10% alfa.
Em contraste com os animais, os humanos são geneticamente incapazes de produzir o ácido siálico variante do ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc). Pequenas quantidades de Neu5Gc detectadas em tecido humano, entretanto, podem ser incorporadas a partir de fontes exógenas (nutrientes).
Biossíntese
O ácido siálico é sintetizado pelo fosfato de glucosamina 6 e acetil-CoA por meio de uma transferase , resultando em N -acetilglucosamina-6-P. Este se torna N -acetilmanosamina-6-P por epimerização , que reage com fosfoenolpiruvato produzindo N -acetilneuramínico-9-P (ácido siálico). Para que ele se torne ativo para entrar no processo de biossíntese de oligossacarídeos da célula, é adicionado um nucleosídeo monofosfato, que vem de um trifosfato de citidina , transformando o ácido siálico em monofosfato de citidina-ácido siálico (CMP-ácido siálico). Este composto é sintetizado no núcleo da célula animal.
Em sistemas bacterianos, os ácidos siálicos também podem ser biossintetizados por uma aldolase . Esta enzima usa, por exemplo, um derivado de manose como substrato, inserindo três carbonos do piruvato na estrutura de ácido siálico resultante. Essas enzimas podem ser usadas para a síntese quimioenzimática de derivados do ácido siálico.
Função
O ácido siálico contendo glicoproteínas ( sialoglicoproteínas ) se ligam à selectina em humanos e outros organismos. As células cancerosas metastáticas freqüentemente expressam uma alta densidade de glicoproteínas ricas em ácido siálico. Essa superexpressão de ácido siálico em superfícies cria uma carga negativa nas membranas celulares. Isso cria repulsão entre as células (oposição celular) e ajuda essas células cancerosas em estágio avançado a entrar na corrente sanguínea. Experimentos recentes demonstraram a presença de ácido siálico na matriz extracelular secretada pelo câncer .
Os oligossacarídeos ricos em ácido siálico nos glicoconjugados (glicolipídeos, glicoproteínas, proteoglicanos) encontrados nas membranas superficiais ajudam a manter a água na superfície das células. As regiões ricas em ácido siálico contribuem para a criação de uma carga negativa na superfície das células. Como a água é uma molécula polar com cargas positivas parciais em ambos os átomos de hidrogênio, ela é atraída para as superfícies celulares e membranas. Isso também contribui para a absorção de fluido celular.
O ácido siálico pode "esconder" antígenos de manose na superfície das células hospedeiras ou bactérias da lectina de ligação à manose. Isso impede a ativação do complemento .
O ácido siálico na forma de ácido polissiálico é uma modificação pós-tradução incomum que ocorre nas moléculas de adesão das células neurais (NCAMs). Na sinapse , a forte carga negativa do ácido polissiálico impede a reticulação NCAM das células.
A administração de estrogênio a camundongos castrados leva a uma redução dependente da dose do conteúdo de ácido siálico da vagina. Por outro lado, o conteúdo de ácido siálico da vagina de camundongo é uma medida da potência do estrogênio. As substâncias de referência são o estradiol para aplicação subcutânea e o etinilestradiol para administração oral.
Imunidade
Os ácidos siálicos são encontrados em todas as superfícies celulares dos vertebrados e alguns invertebrados, e também em certas bactérias que interagem com os vertebrados.
Muitos vírus, como o sorotipo Ad26 de adenovírus ( Adenoviridae ), rotavírus ( Reoviridae ) e vírus influenza ( Orthomyxoviridae ), podem usar estruturas sialiladas do hospedeiro para se ligarem à célula hospedeira alvo. Os ácidos siálicos fornecem um bom alvo para esses vírus, uma vez que são altamente conservados e abundantes em grande número em virtualmente todas as células. Não é novidade que os ácidos siálicos também desempenham um papel importante em várias infecções virais humanas. Os vírus influenza possuem glicoproteínas com atividade hemaglutinina (HA) em suas superfícies que se ligam aos ácidos siálicos encontrados na superfície dos eritrócitos humanos e nas membranas celulares do trato respiratório superior. Esta é a base da hemaglutinação quando os vírus são misturados com células sanguíneas e a entrada do vírus nas células do trato respiratório superior. Os medicamentos anti-influenza amplamente usados ( oseltamivir e zanamivir ) são análogos do ácido siálico que interferem na liberação de vírus recém-gerados a partir de células infectadas por meio da inibição da enzima viral neuraminidase .
Algumas bactérias também usam estruturas sialiladas pelo hospedeiro para ligação e reconhecimento. Por exemplo, as evidências indicam que os ácidos siálicos livres podem se comportar como um sinal para algumas bactérias específicas, como o pneumococo . O ácido siálico livre possivelmente pode ajudar a bactéria a reconhecer que atingiu um ambiente de vertebrado adequado para sua colonização. As modificações de Sias, como o grupo N- glicolil na posição 5 ou grupos O- acetil na cadeia lateral, podem reduzir a ação das sialidases bacterianas.
Metabolismo
A síntese e a degradação do ácido siálico são distribuídas em diferentes compartimentos da célula. A síntese começa no citosol, onde o fosfato de N- acetilmanosamina 6 e o fosfoenolpiruvato dão origem ao ácido siálico. Posteriormente, o fosfato Neu5Ac 9 é ativado no núcleo por um resíduo de monofosfato de citidina (CMP) através da sintase CMP-Neu5Ac. Embora a ligação entre o ácido siálico e outros compostos tenda a ser uma ligação α, este específico é o único que é uma ligação β. O CMP-Neu5Ac é então transportado para o retículo endoplasmático ou aparelho de Golgi, onde pode ser transferido para uma cadeia de oligossacarídeos, tornando-se um novo glicoconjugado. Esta ligação pode ser modificada por O- acetilação ou O- metilação . Quando o glicoconjugado está maduro, ele é transportado para a superfície da célula.
A sialidase é uma das enzimas mais importantes do catabolismo do ácido siálico. Pode causar a remoção de resíduos de ácido siálico da superfície celular ou de sialoglicoconjugados séricos. Normalmente, em animais superiores, os glicoconjugados que são propensos a serem degradados são capturados por endocitose. Após a fusão do endossomo tardio com o lisossoma, as sialidases lisossomais removem os resíduos de ácido siálico. A atividade dessas sialidases é baseada na remoção de grupos O- acetil. As moléculas de ácido siálico livres são transportadas para o citosol através da membrana do lisossoma. Lá, eles podem ser reciclados e ativados novamente para formar outra molécula de glicoconjugado nascente no aparelho de Golgi. Os ácidos siálicos também podem ser degradados em acilmanosamina e piruvato com a enzima citosólica acilneuraminato liase.
Algumas doenças graves podem depender da presença ou ausência de algumas enzimas relacionadas ao metabolismo do ácido siálico. A sialidose e a deficiência de ácido siálico com mutações no gene NANS (ver abaixo) seriam exemplos desse tipo de distúrbio.
Desenvolvimento do cérebro
Cientistas que estão investigando as funções do ácido siálico estão tentando determinar se o ácido siálico está relacionado ao crescimento rápido do cérebro e se ele produz vantagens no desenvolvimento do cérebro. Foi demonstrado que o leite humano contém altos níveis de glicoconjugados de ácido siálico. Na verdade, um estudo mostrou que bebês prematuros e bebês amamentados a termo aos cinco meses de idade tinham mais ácido siálico salivar do que bebês alimentados com fórmula. No entanto, o teor de ácido siálico varia no leite humano, dependendo da herança genética, lactação, etc. As investigações se concentram na comparação dos efeitos do ácido siálico em crianças amamentadas com crianças não amamentadas. O desenvolvimento do cérebro é complexo, mas ocorre rapidamente: aos dois anos de idade, o cérebro de uma criança atinge cerca de 80% de seu peso adulto. As crianças nascem com um número completo de neurônios cerebrais, mas as conexões sinápticas entre eles serão elaboradas após o nascimento. O ácido siálico desempenha um papel essencial no desenvolvimento adequado do cérebro e da cognição, e é importante que a criança tenha um suprimento adequado no momento em que for necessário. Os distúrbios genéticos da síntese do ácido siálico, como a deficiência de NANS , podem ter um efeito negativo no desenvolvimento do cérebro (ver abaixo).
Foi demonstrado que o cérebro humano tem mais ácido siálico do que o cérebro de outros mamíferos (2 a 4 vezes mais). As membranas neurais têm 20 vezes mais ácido siálico do que outras membranas celulares. Acredita-se que o ácido siálico tenha papel decisivo na ativação da neurotransmissão entre os neurônios. Os efeitos da suplementação de ácido siálico na aprendizagem e no comportamento da memória foram estudados em roedores, bem como em leitões (cuja estrutura e função cerebral se assemelham mais às dos humanos).
Filhotes de ratos suplementados com ácido siálico mostraram melhora no aprendizado e na memória quando adultos. Uma dieta rica em ácido siálico foi administrada a leitões recém-nascidos por cinco semanas. Em seguida, o aprendizado e a memória foram avaliados por meio de uma dica visual em um labirinto. Foi observada uma relação entre a suplementação dietética de ácido siálico e a função cognitiva: os leitões que receberam altas doses de ácido siálico aprenderam mais rapidamente e cometeram menos erros. Isso sugere que o ácido siálico tem influência no desenvolvimento e no aprendizado do cérebro.
Doenças
Os ácidos siálicos estão relacionados a várias doenças diferentes observadas em humanos.
Deficiência de ácido siálico com mutações no gene NANS
Mutações bialélicas recessivas no gene de síntese de ácido siálico, N-acetil-ácido neuramínico sintase ( NANS ) em humanos podem resultar em uma doença grave com deficiência intelectual e baixa estatura, destacando a importância do ácido siálico no desenvolvimento do cérebro. Um ensaio terapêutico com uma suplementação de curto prazo de ácido siálico administrado por via oral não conseguiu mostrar um efeito benéfico significativo nos parâmetros bioquímicos
Doença de Salla
A doença de Salla é uma doença extremamente rara, considerada a forma mais branda dos distúrbios de acúmulo de ácido siálico, embora sua forma infantil seja considerada uma variante agressiva e as pessoas que a sofrem apresentam retardo mental. É uma doença autossômica recessiva causada por uma mutação do cromossomo 6 . Acomete principalmente o sistema nervoso e é causada por uma irregularidade de armazenamento lisossomal decorrente de um déficit de um carreador específico de ácido siálico localizado na membrana lisossomal. Atualmente não há cura para esta doença e o tratamento é de suporte, com foco no controle dos sintomas.
Aterosclerose
Subfrações de colesterol LDL que estão implicadas em causar aterosclerose têm níveis reduzidos de ácido siálico. Isso inclui pequenas partículas de LDL de alta densidade e LDL eletronegativo. Níveis reduzidos de ácido siálico em pequenas partículas de LDL de alta densidade aumentam a afinidade dessas partículas pelos proteoglicanos nas paredes arteriais .
Gripe
Todas as cepas de vírus influenza A precisam de ácido siálico para se conectar com as células. Existem diferentes formas de ácidos siálicos que têm afinidade diferente com a variedade do vírus influenza A. Essa diversidade é um fato importante que determina quais espécies podem ser infectadas. Quando um certo vírus influenza A é reconhecido por um receptor de ácido siálico, a célula tende a endocitar o vírus, de modo que a célula é infectada.
Ácidos siálicos e outros ácidos nãoulosônicos (NulOs) em procariotos
Os ácidos siálicos são altamente abundantes em tecidos de vertebrados, onde estão envolvidos em muitos processos biológicos diferentes. Descobertos originalmente dentro da linhagem de animais Deuterostômio, os ácidos siálicos podem ser considerados como um subconjunto de uma família mais antiga de monossacarídeos de base de 9 carbonos chamados ácidos nonulosônicos (NulOs), que mais recentemente também foram encontrados em Eubacteria e Archaea. Muitas bactérias patogênicas incorporam ácido siálico em características da superfície celular, como seu lipopolissacarídeo ou polissacarídeo de cápsula, o que as ajuda a evitar a resposta imune inata do hospedeiro. Um estudo recente em nível de genoma examinou um grande conjunto de genomas microbianos sequenciados, o que indicou que as vias biossintéticas para produzir ácidos nãoulosônicos (NulOs) são muito mais amplamente distribuídas pela árvore filogenética da vida, do que se imaginava anteriormente. Esta descoberta é, além disso, apoiada por estudos recentes de coloração com lectina e uma pesquisa de nível molecular em ácidos nãoulosônicos procarióticos, mostrando que também muitas cepas não patogênicas e puramente ambientais produzem ácidos siálicos bacterianos (NulOs). Algumas bactérias ( anammox ) produzem NulOs que, além do grupo ácido alfa-ceto ácido, também apresentam grupos básicos (neutralizantes) (aminas livres). Os ácidos siálicos da superfície celular comparáveis foram produzidos por remodelação química para manipular a carga da superfície celular pela produção de uma amina livre em C5, que neutraliza o grupo carboxila carregado negativamente em C1.