Canal de potássio sensível a ATP - ATP-sensitive potassium channel

canal de retificação interna de potássio, subfamília J, membro 8
Identificadores
Símbolo	KCNJ8
Alt. símbolos	K ir 6.1
Gene NCBI	3764
HGNC	6269
OMIM	600935
RefSeq	NM_004982
UniProt	Q15842
Outros dados
Locus	Chr. 12 p12.1
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canal de retificação interna de potássio, subfamília J, membro 11
Identificadores
Símbolo	KCNJ11
Alt. símbolos	K ir 6,2
Gene NCBI	3767
HGNC	6257
OMIM	600937
RefSeq	NM_000525
UniProt	Q14654
Outros dados
Locus	Chr. 11 p15.1
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Cassete de ligação de ATP, subfamília C (CFTR / MRP), membro 8
Identificadores
Símbolo	ABCC8
Alt. símbolos	SUR1
Gene NCBI	6833
HGNC	59
OMIM	600509
RefSeq	NM_000352
UniProt	Q09428
Outros dados
Locus	Chr. 11 p15.1
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Cassete de ligação de ATP, subfamília C (CFTR / MRP), membro 9
Identificadores
Símbolo	ABCC9
Alt. símbolos	SUR2A, SUR2B
Gene NCBI	10060
HGNC	60
OMIM	601439
RefSeq	NM_005691
UniProt	O60706
Outros dados
Locus	Chr. 12 p12.1
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Um canal de potássio sensível a ATP (ou canal K _ATP ) é um tipo de canal de potássio que é bloqueado por nucleotídeos intracelulares , ATP e ADP . Os canais de potássio sensíveis ao ATP são compostos por subunidades do tipo K _ir 6.x e subunidades do receptor de sulfonilureia (SUR), junto com componentes adicionais. Canais K _ATP são encontrados na membrana plasmática ; no entanto, alguns também podem ser encontrados nas membranas subcelulares. Estas últimas classes de canais K _ATP podem ser classificadas como sarcolemais ("sarcK _ATP "), mitocondriais ("mitoK _ATP ") ou nucleares ("nucK _ATP ").

Descoberta e estrutura

Os canais K _ATP foram identificados pela primeira vez em miócitos cardíacos pelo grupo Akinori Noma no Japão. Eles também foram encontrados no pâncreas, onde controlam a secreção de insulina , mas na verdade estão amplamente distribuídos nas membranas plasmáticas. O SarcK _ATP é composto por oito subunidades de proteínas ( octâmero ). Quatro deles são membros da família de canais iônicos de potássio do retificador interno K _ir 6.x (ou K _ir 6.1 ou K _ir 6.2 ), enquanto os outros quatro são receptores de sulfonilureia ( SUR1 , SUR2A e SUR2B ). As subunidades K _ir têm duas extensões transmembrana e formam o poro do canal. As subunidades SUR têm três domínios transmembranares adicionais e contêm dois domínios de ligação de nucleotídeos no lado citoplasmático. Estes permitem a regulação do canal de potássio mediada por nucleotídeos e são críticos em seus papéis como um sensor do estado metabólico. Essas subunidades SUR também são sensíveis a sulfonilureias, MgATP (o sal de magnésio de ATP) e alguns outros abridores de canais farmacológicos. Embora todos os sarcK _ATP sejam construídos com oito subunidades nesta proporção 4∶4, sua composição precisa varia com o tipo de tecido.

MitoK _ATP foram identificados pela primeira vez em 1991 por registros de canal único da membrana mitocondrial interna. A estrutura molecular do mitoK _ATP é menos claramente compreendida do que a do sarcK _ATP . Alguns relatórios indicam que o mitoK _ATP cardíaco consiste nas subunidades K _ir 6.1 e K _ir 6.2, mas nem SUR1 nem SUR2. Mais recentemente, foi descoberto que certos complexos de multiproteínas contendo succinato desidrogenase podem fornecer atividade semelhante à dos canais K _ATP .

A presença de nucK _ATP foi confirmada pela descoberta de que manchas isoladas de membrana nuclear possuem propriedades, tanto cinéticas quanto farmacológicas, semelhantes aos canais de K _{ATP da} membrana plasmática .

Sensor do metabolismo celular

Regulação da expressão gênica

Quatro genes foram identificados como membros da família de genes K _ATP . Os SUR1 e Kir6.2 genes estão localizados em chr11p15.1 enquanto kir6.1 e SUR2 genes residem no chr12p12.1. O kir6.1 e Kir6.2 genes codificam as subunidades que formam poros de K _ATP canal, com as subunidades SUR sendo codificada pelo Sur1 gene (SUR1) ou splicing selectiva do SUR2 gene (SUR2A e SUR2B).

Mudanças na transcrição desses genes e, portanto, na produção dos canais K _ATP , estão diretamente ligadas a mudanças no ambiente metabólico. Níveis elevados de glicose , por exemplo, induzem uma diminuição significativa no nível de mRNA de kir6.2 - um efeito que pode ser revertido por uma concentração mais baixa de glicose. Da mesma forma, 60 minutos de isquemia seguidos por 24 a 72 horas de reperfusão levam a um aumento na transcrição de kir6.2 em miócitos de ratos do ventrículo esquerdo.

Foi proposto um mecanismo para a reação das células K _ATP à hipóxia e isquemia. Os baixos níveis de oxigênio intracelular diminuem a taxa de metabolismo ao desacelerar o ciclo do TCA na mitocôndria. Incapaz de transferir elétrons de forma eficiente, a razão NAD + / NADH intracelular diminui, ativando a fosfotidilinositol-3- quinase e as quinases reguladas por sinal extracelular. Este, por sua vez, regula positivamente a transcrição de c-jun , criando uma proteína que se liga ao promotor sur2 .

Uma implicação significativa da ligação entre o estresse oxidativo celular e o aumento da produção de K _ATP é que a função geral de transporte de potássio é diretamente proporcional à concentração de membrana desses canais. Em casos de diabetes , os canais K _ATP não podem funcionar adequadamente, e uma sensibilidade acentuada à isquemia cardíaca leve e hipóxia resulta da incapacidade das células de se adaptarem a condições oxidativas adversas.

Regulação metabólica

O grau em que determinados compostos são capazes de regular a abertura do canal K _ATP varia com o tipo de tecido e, mais especificamente, com o substrato metabólico primário de um tecido.

Nas células beta pancreáticas , o ATP é a fonte metabólica primária e a razão ATP / ADP determina a atividade do canal K _ATP . Em condições de repouso, os canais K _ATP fracamente retificadores _internos nas células beta pancreáticas são espontaneamente ativos, permitindo que os íons de potássio fluam para fora da célula e mantendo um potencial de membrana em repouso negativo (ligeiramente mais positivo do que o potencial de reversão de K ⁺ ). Na presença de maior metabolismo da glicose e, conseqüentemente, aumento dos níveis relativos de ATP, os canais de K _{ATP se} fecham, fazendo com que o potencial de membrana da célula se despolarize , ativando canais de cálcio dependentes de voltagem e, assim, promovendo a liberação de insulina dependente de cálcio . A mudança de um estado para o outro ocorre de forma rápida e síncrona, devido à multimerização do terminal C entre as moléculas do canal K _ATP próximo .

Os cardiomiócitos , por outro lado, derivam a maior parte de sua energia de ácidos graxos de cadeia longa e seus equivalentes acil- CoA . A isquemia cardíaca, por retardar a oxidação dos ácidos graxos, causa acúmulo de acil-CoA e induz a abertura do canal K _ATP , enquanto os ácidos graxos livres estabilizam sua conformação fechada. Esta variação foi demonstrada examinando camundongos transgênicos , criados com canais de potássio insensíveis ao ATP. No pâncreas, esses canais estavam sempre abertos, mas permaneceram fechados nas células cardíacas.

K _ATP mitocondrial e a regulação do metabolismo aeróbio

No início de uma crise de energia celular, a função mitocondrial tende a declinar. Isso se deve ao potencial alternado da membrana interna , ao transporte de íons transmembranar desequilibrado e à superprodução de radicais livres , entre outros fatores. Em tal situação, os canais mitoK _ATP abrem e fecham para regular a concentração interna de Ca ²⁺ e o grau de inchaço da membrana. Isso ajuda a restaurar o potencial de membrana adequado, permitindo o fluxo adicional de H ⁺ , que continua a fornecer o gradiente de prótons necessário para a síntese de ATP mitocondrial. Sem a ajuda dos canais de potássio, o esgotamento do fosfato de alta energia ultrapassaria a taxa na qual o ATP poderia ser criado contra um gradiente eletroquímico desfavorável .

Os canais K _ATP nuclear e sarcolemal também contribuem para a resistência e recuperação do estresse metabólico. Para conservar energia, o sarcK _{ATP se} abre, reduzindo a duração do potencial de ação, enquanto a concentração de Ca ²⁺ mediada pelo nucK _ATP no núcleo favorece a expressão de genes protéicos protetores.

Canais K _ATP cardiovasculares e proteção contra lesão isquêmica

A isquemia cardíaca, embora nem sempre imediatamente letal, geralmente leva à morte retardada dos cardiomiócitos por necrose , causando lesão permanente no músculo cardíaco. Um método, descrito pela primeira vez por Keith Reimer em 1986, envolve submeter o tecido afetado a períodos breves e não letais de isquemia (3–5 minutos) antes do insulto isquêmico principal. Este procedimento é conhecido como pré-condicionamento isquêmico ("IPC") e deriva sua eficácia, pelo menos em parte, da estimulação do canal K _ATP .

Ambos sarcK _ATP e mitoK _ATP são necessários para que o IPC tenha seus efeitos máximos. O bloqueio seletivo de mitoK _ATP com ácido 5-hidroxidecanóico ("5-HD") ou MCC-134 inibe completamente a cardioproteção proporcionada pelo IPC e o nocaute genético dos genes sarcK _ATP em camundongos mostrou aumentar o nível basal de lesão em comparação com o selvagem camundongos tipo. Acredita-se que esta proteção de linha de base seja o resultado da capacidade do sarcK _ATP de prevenir a sobrecarga celular de Ca ²⁺ e a depressão do desenvolvimento de força durante a contração muscular, conservando assim os escassos recursos energéticos.

A ausência de sarcK _ATP , além de atenuar os benefícios do PCI, prejudica significativamente a capacidade do miócito de distribuir adequadamente o Ca ²⁺ , diminuindo a sensibilidade aos sinais nervosos simpáticos e predispondo o sujeito à arritmia e morte súbita. Da mesma forma, sarcK _ATP regula vascular do músculo liso tom, e eliminação dos Kir6.2 ou SUR2 genes leva à artéria coronária vasoespasmo e morte.

Após uma exploração mais aprofundada do papel do sarcK _ATP na regulação do ritmo cardíaco , foi descoberto que as formas mutantes do canal, particularmente as mutações na subunidade SUR2, eram responsáveis ​​pela cardiomiopatia dilatada , especialmente após isquemia / reperfusão. Ainda não está claro se a abertura dos canais K _ATP tem efeitos completamente pró ou antiarrítmicos. O aumento da condutância do potássio deve estabilizar o potencial de membrana durante os insultos isquêmicos, reduzindo a extensão do infarto e a atividade do marca-passo ectópico . Por outro lado, a abertura dos canais de potássio acelera a repolarização do potencial de ação, podendo induzir à reentrada arrítmica.

Veja também

• Potencial de ação cardíaca # Canais principais

Referências

Leitura adicional

links externos

• KCNJ11 + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)