Huntingtin - Huntingtin
Huntingtin (Htt) é a proteína codificada pelo gene HTT , também conhecido como gene IT15 ("transcrito interessante 15"). O HTT mutado é a causa da doença de Huntington (DH) e tem sido investigado por esse papel e também por seu envolvimento no armazenamento de memória de longo prazo.
É variável em sua estrutura, pois os diversos polimorfismos do gene podem levar a quantidades variáveis de resíduos de glutamina presentes na proteína. Na sua forma selvagem (forma normal), contém 6-35 resíduos de glutamina . No entanto, em indivíduos afetados pela doença de Huntington (um distúrbio genético autossômico dominante ), ele contém mais de 36 resíduos de glutamina (o comprimento de repetição mais alto relatado é cerca de 250). Seu nome comumente usado é derivado desta doença; anteriormente, o rótulo IT15 era comumente usado.
A massa da proteína huntingtina depende muito do número de resíduos de glutamina que possui; a massa prevista é de cerca de 350 kDa . A Huntingtina normal é geralmente aceita como tendo 3144 aminoácidos de tamanho. A função exata dessa proteína não é conhecida, mas ela desempenha um papel importante nas células nervosas . Dentro das células, a huntingtina pode ou não estar envolvida na sinalização, transporte de materiais, proteínas de ligação e outras estruturas e protecção contra a apoptose, uma forma de morte celular programada . A proteína huntingtina é necessária para o desenvolvimento normal antes do nascimento . É expresso em muitos tecidos do corpo, com os níveis mais elevados de expressão observados no cérebro.
Gene
A extremidade 5 '(extremidade cinco primos) do gene HTT tem uma sequência de três bases de DNA, citosina-adenina-guanina (CAG), que codifica para o aminoácido glutamina , que é repetida várias vezes. Essa região é chamada de repetição de trinucleotídeos . A contagem usual de repetições CAG é entre sete e 35 repetições.
O gene HTT está localizado no braço curto (p) do cromossomo 4 na posição 16.3, do par de bases 3.074.510 ao par de bases 3.243.960.
Proteína
Função
A função da huntingtina (Htt) não é bem compreendida, mas está envolvida no transporte axonal . A Huntingtina é essencial para o desenvolvimento e sua ausência é letal em camundongos. A proteína não tem homologia de sequência com outras proteínas e é altamente expressa em neurônios e testículos em humanos e roedores. A Huntingtina regula positivamente a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) ao nível da transcrição, mas o mecanismo pelo qual a huntingtina regula a expressão do gene não foi determinado. A partir de estudos de imuno-histoquímica , microscopia eletrônica e fracionamento subcelular da molécula, descobriu-se que a huntingtina está principalmente associada a vesículas e microtúbulos . Estes parecem indicar um papel funcional na ancoragem citoesquelética ou transporte de mitocôndrias . A proteína Htt está envolvida no tráfego de vesículas, uma vez que interage com HIP1, uma proteína de ligação à clatrina , para mediar a endocitose , o tráfego de materiais para uma célula. A Huntingtina também demonstrou ter um papel no estabelecimento da polaridade epitelial por meio de sua interação com RAB11A .
Interações
Foi descoberto que a Huntingtina interage diretamente com pelo menos 19 outras proteínas , das quais seis são usadas para transcrição, quatro para transporte, três para sinalização celular e seis outras de função desconhecida (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 e CGI -125). Mais de 100 proteínas interagentes foram encontradas, como a proteína associada à huntingtina 1 (HAP1) e a proteína 1 de interação da huntingtina (HIP1), normalmente encontradas usando a triagem de dois híbridos e confirmadas por imunoprecipitação .
Proteína em interação | Dependência de comprimento PolyQ | Função |
---|---|---|
α-adaptina C / HYPJ | sim | Endocitose |
Akt / PKB | Não | Quinase |
CBP | sim | Coativador transcricional com atividade de acetiltransferase |
CA150 | Não | Ativador transcricional |
CIP4 | sim | transdução de sinal dependente de cdc42 |
CtBP | sim | Fator de transcrição |
FIP2 | Não conhecido | Morfogênese celular |
Grb2 | Não conhecido | Proteína de ligação ao receptor do fator de crescimento |
HAP1 | sim | Tráfico de membrana |
HAP40 ( F8A1 , F8A2 , F8A3 ) | Não conhecido | Desconhecido |
HIP1 | sim | Endocitose, pró-apoptótica |
HIP14 / HYP-H | sim | Tráfico, endocitose |
N-CoR | sim | Co-repressor de receptor nuclear |
NF-κB | Não conhecido | Fator de transcrição |
p53 | Não | Fator de transcrição |
PACSIN1 | sim | Endocitose, citoesqueleto de actina |
DLG4 (PSD-95) | sim | Densidade pós-sináptica 95 |
RASA1 (RasGAP) | Não conhecido | Proteína ativadora de Ras GTPase |
SH3GL3 | sim | Endocitose |
SIN3A | sim | Repressor transcricional |
Sp1 | sim | Fator de transcrição |
A Huntingtina também demonstrou interagir com:
Disfunção mitocondrial
A Huntingtina mutante (mHtt) desempenha um papel fundamental na disfunção mitocondrial envolvendo a inibição do transporte de elétrons mitocondrial , níveis mais elevados de espécies reativas de oxigênio e aumento do estresse oxidativo . A proteína huntingtina mutante também promove dano oxidativo ao DNA que pode contribuir para a patologia da doença de Huntington .
Significado clínico
Contagem de repetição | Classificação | Status da doença |
---|---|---|
<26 | Normal | Não afetado |
27-35 | Intermediário | Não afetado |
36-40 | Penetrância reduzida | +/- afetado |
> 40 | Penetração total | Afetado |
A doença de Huntington (DH) é causada por uma forma mutada do gene da huntingtina, em que o excesso (mais de 36) de repetições CAG resulta na formação de uma proteína instável. Essas repetições expandidas levam à produção de uma proteína huntingtina que contém um trato de poliglutamina anormalmente longo no N-terminal. Isso o torna parte de uma classe de distúrbios neurodegenerativos conhecidos como distúrbios de repetição de trinucleotídeos ou distúrbios da poliglutamina. A sequência chave encontrada na doença de Huntington é uma expansão de repetição de trinucleotídeos de resíduos de glutamina começando no 18º aminoácido. Em indivíduos não afetados, contém entre 9 e 35 resíduos de glutamina sem efeitos adversos. No entanto, 36 ou mais resíduos produzem uma forma mutante errônea de Htt, (mHtt). Penetrância reduzida é encontrada nas contagens 36-39.
As enzimas na célula freqüentemente cortam essa proteína alongada em fragmentos. Os fragmentos de proteína formam aglomerados anormais, conhecidos como inclusões intranucleares neuronais (NIIs), dentro das células nervosas e podem atrair outras proteínas normais para os aglomerados. Acreditava-se que a presença característica desses aglomerados em pacientes contribuía para o desenvolvimento da doença de Huntington. No entanto, pesquisas posteriores levantaram questões sobre o papel das inclusões (aglomerados), mostrando que a presença de NIIs visíveis estendeu a vida dos neurônios e agiu para reduzir a huntingtina mutante intracelular em neurônios vizinhos. Um fator de confusão é que diferentes tipos de agregados são agora reconhecidos como formados pela proteína mutante, incluindo depósitos de proteínas que são muito pequenos para serem reconhecidos como depósitos visíveis nos estudos mencionados acima. A probabilidade de morte neuronal permanece difícil de prever. Provavelmente, vários fatores são importantes, incluindo: (1) o comprimento das repetições CAG no gene Huntingtin e (2) a exposição do neurônio à proteína huntingtina mutante intracelular difusa. NIIs (aglomeração de proteínas) podem ser úteis como um mecanismo de enfrentamento - e não simplesmente um mecanismo patogênico - para conter a morte neuronal, diminuindo a quantidade de huntingtina difusa. É mais provável que esse processo ocorra principalmente no estriado (uma parte do cérebro que coordena o movimento) e no córtex frontal (uma parte do cérebro que controla o pensamento e as emoções).
Pessoas com 36 a 40 repetições CAG podem ou não desenvolver os sinais e sintomas da doença de Huntington, enquanto pessoas com mais de 40 repetições desenvolverão o distúrbio durante uma vida normal. Quando há mais de 60 repetições CAG, a pessoa desenvolve uma forma grave de DH conhecida como DH juvenil . Portanto, o número de repetições CAG (a sequência que codifica o aminoácido glutamina) influencia a idade de início da doença. Nenhum caso de DH foi diagnosticado com uma contagem inferior a 36.
Conforme o gene alterado é passado de uma geração para a próxima, o tamanho da expansão da repetição CAG pode mudar; frequentemente aumenta de tamanho, especialmente quando é herdado do pai. Não foi relatado que pessoas com 28 a 35 repetições de CAG desenvolveram o distúrbio, mas seus filhos correm o risco de ter a doença se a expansão de repetição aumentar.
Referências
Leitura adicional
- Kosinski CM, Schlangen C, Gellerich FN, Gizatullina Z, Deschauer M, Schiefer J, et al. (Agosto de 2007). "Miopatia como primeiro sintoma da doença de Huntington em um corredor de maratona". Distúrbios do movimento . 22 (11): 1637–40. doi : 10.1002 / mds.21550 . PMID 17534945 . S2CID 30904037 .
- Bates G (maio de 2003). "Agregação de Huntingtin e toxicidade na doença de Huntington". Lancet . 361 (9369): 1642–4. doi : 10.1016 / S0140-6736 (03) 13304-1 . PMID 12747895 . S2CID 7587406 .
- Cattaneo E (fevereiro de 2003). "Disfunção da huntingtina do tipo selvagem na doença de Huntington". Notícias em Ciências Fisiológicas . 18 : 34–7. doi : 10.1152 / nips.01410.2002 . PMID 12531930 .
- Gárdián G, Vécsei L (outubro de 2004). "Doença de Huntington: patomecanismo e perspectivas terapêuticas". Journal of Neural Transmission . 111 (10-11): 1485-94. doi : 10.1007 / s00702-004-0201-4 . PMID 15480847 . S2CID 2961376 .
- Landles C, Bates GP (outubro de 2004). "Huntingtin and the molecular pathogenesis of Huntington's disease. Fourth in molecular medicine review series" . Relatórios EMBO . 5 (10): 958–63. doi : 10.1038 / sj.embor.7400250 . PMC 1299150 . PMID 15459747 .
- Jones AL (junho de 1999). "A localização e interações da huntingtina" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Série B, Ciências Biológicas . 354 (1386): 1021–7. doi : 10.1098 / rstb.1999.0454 . PMC 1692601 . PMID 10434301 .
- Li SH, Li XJ (outubro de 2004). "Huntingtin e seu papel na degeneração neuronal". The Neuroscientist . 10 (5): 467–75. doi : 10.1177 / 1073858404266777 . PMID 15359012 . S2CID 19491573 .
- MacDonald ME, Novelletto A, Lin C, Tagle D, Barnes G, Bates G, Taylor S, Allitto B, Altherr M, Myers R (maio de 1992). "A região candidata à doença de Huntington exibe muitos haplótipos diferentes". Nature Genetics . 1 (2): 99–103. doi : 10.1038 / ng0592-99 . PMID 1302016 . S2CID 25472459 .
- MacDonald ME (novembro de 2003). "Huntingtin: viva e bem e trabalhando na gerência intermediária". STKE da ciência . 2003 (207): pe48. doi : 10.1126 / stke.2003.207.pe48 . PMID 14600292 . S2CID 35318234 .
- Myers RH (abril de 2004). "Genética da doença de Huntington" . NeuroRx . 1 (2): 255–62. doi : 10.1602 / neurorx.1.2.255 . PMC 534940 . PMID 15717026 .
- Rangone H, Humbert S, Saudou F (julho de 2004). "Doença de Huntington: como a huntingtina, uma proteína anti-apoptótica, se torna tóxica?". Pathologie-Biologie . 52 (6): 338–42. doi : 10.1016 / j.patbio.2003.06.004 . PMID 15261377 .
- Young AB (fevereiro de 2003). "Huntingtin na saúde e na doença" . The Journal of Clinical Investigation . 111 (3): 299–302. doi : 10.1172 / JCI17742 . PMC 151871 . PMID 12569151 .
links externos
- Huntingtina + proteína + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
- A proteína Huntingtina e a agregação de proteínas no HOPES : Projeto de extensão da Huntington para a educação em Stanford
- The HDA Huntington's Disease Association Reino Unido
- Herança Mendeliana Online no Homem (OMIM): 143100
- EntrezGene 3064
- GeneCard
- eu espero