Padrão molecular associado a danos - Damage-associated molecular pattern

Os padrões moleculares associados a danos ( DAMPs ) são moléculas dentro das células que são um componente da resposta imune inata liberada de células danificadas ou morrendo devido a trauma ou infecção por um patógeno . Eles também são conhecidos como padrões moleculares associados ao perigo , sinais de perigo e alarmes, porque servem como um sinal de alerta para o organismo, alertando-o sobre qualquer dano ou infecção em suas células. DAMPs são sinais de perigo endógenos que são descarregados no espaço extracelular em resposta a danos à célula por trauma ou patógeno. Uma vez que o DAMP é liberado da célula, ele promove uma resposta inflamatória não infecciosa ao se ligar a um receptor de reconhecimento de padrões . A inflamação é um aspecto fundamental da resposta imune inata porque é usada para ajudar a mitigar danos futuros ao organismo, removendo invasores prejudiciais da área afetada e iniciar o processo de cura. Como exemplo, a citocina IL-1α é um DAMP que se origina no núcleo da célula, que uma vez liberado para o espaço extracelular, se liga ao PRR IL-1R, que por sua vez inicia uma resposta inflamatória ao trauma ou patógeno que iniciou a liberação de IL-1 α . Em contraste com a resposta inflamatória não infecciosa produzida por DAMPs, padrões moleculares associados a patógenos iniciam e perpetuam a resposta inflamatória induzida por patógenos infecciosos . Muitos DAMPs são proteínas nucleares ou citosólicas com função intracelular definida que são liberadas fora da célula após lesão do tecido. Esse deslocamento do espaço intracelular para o extracelular move os DAMPs de um ambiente redutor para um oxidante , causando sua desnaturação funcional , resultando em sua perda de função. Além dos DAMPs nucleares e citosólicos mencionados, existem outros DAMPs originados de diferentes fontes, como mitocôndrias , grânulos , a matriz extracelular , o retículo endoplasmático e a membrana plasmática .

Visão geral

DAMPs e seus receptores são caracterizados como:

História

Dois artigos publicados em 1994 pressagiavam uma compreensão mais profunda da reatividade imune inata, ditando a natureza subsequente da resposta imune adaptativa. O primeiro veio de cirurgiões de transplante que conduziram um estudo prospectivo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A administração de superóxido dismutase humana recombinante (rh-SOD) em receptores de aloenxertos renais cadavéricos demonstrou sobrevida prolongada do paciente e do enxerto com melhora nos eventos de rejeição aguda e crônica. Eles especularam que o efeito estava relacionado à sua ação antioxidante na lesão inicial de isquemia / reperfusão do aloenxerto renal , reduzindo assim a imunogenicidade do aloenxerto e as células "mortas agradecidas" ou estressadas. Assim, a lesão de reperfusão mediada por radicais livres foi vista como contribuindo para o processo de respostas imunes adaptativas inatas e subsequentes.

O segundo sugeria a possibilidade de que o sistema imunológico detectasse "perigo", por meio de uma série do que hoje é chamado de moléculas de padrão molecular associadas a danos (DAMPs), trabalhando em conjunto com sinais positivos e negativos derivados de outros tecidos. Assim, esses artigos pressagiaram o sentido moderno do papel dos DAMPs e redox revisado aqui, aparentemente importantes para a resistência de plantas e animais a patógenos e a resposta a lesões ou danos celulares. Embora muitos imunologistas tenham notado anteriormente que vários "sinais de perigo" poderiam iniciar respostas imunes inatas, o "DAMP" foi descrito pela primeira vez por Seong e Matzinger em 2004.

Exemplos

Os DAMPs variam muito, dependendo do tipo de célula ( epitelial ou mesenquimal ) e do tecido lesado, mas todos compartilham a característica comum de estimular uma resposta imune inata dentro de um organismo.

• Os DAMPs de proteína incluem proteínas intracelulares, como proteínas de choque térmico ou HMGB1, e materiais derivados da matriz extracelular que são gerados após lesão do tecido, como fragmentos de hialuronano.
• DAMPs não proteicos incluem ATP, ácido úrico, sulfato de heparina e DNA.

Em humanos

Proteína DAMPs

1. Caixa de grupo 1 de alta mobilidade: HMGB1, um membro da família de proteínas HMG, é uma LSP (proteína secretada sem líder) associada à cromatina prototípica , secretada por células hematopoiéticas por meio de uma via mediada por lisossoma . O HMGB1 é o principal mediador do choque de endotoxinas e é reconhecido como um DAMP por certas células do sistema imunológico, desencadeando uma resposta inflamatória. É conhecido por induzir inflamação pela ativação da via NF-kB pela ligação a TLR, TLR4, TLR9 e RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada). HMGB1 também pode induzir a maturação de células dendríticas por meio de regulação positiva de CD80 , CD83 , CD86 e CD11c , e a produção de outras citocinas pró-inflamatórias em células mieloides (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), e pode levar ao aumento da expressão de moléculas de adesão celular (ICAM-1, VCAM-1) nas células endoteliais .

1. DNA e RNA: A presença de DNA em qualquer lugar que não seja o núcleo ou mitocôndria é percebida como um DAMP e desencadeia respostas mediadas por TLR9 e DAI que conduzem a ativação celular e imunorreatividade. Alguns tecidos, como o intestino, são inibidos pelo DNA em sua resposta imunológica porque o intestino está cheio de trilhões de microbiota , que ajudam a decompor os alimentos e regular o sistema imunológico. Sem ser inibido pelo DNA, o intestino detectaria essa microbiota como patógenos invasores e iniciaria uma resposta inflamatória, que seria prejudicial para a saúde do organismo porque, embora a microbiota possa ser moléculas estranhas dentro do hospedeiro, elas são cruciais para promover a saúde do hospedeiro. Da mesma forma, RNAs danificados liberados de queratinócitos expostos a UVB ativam TLR3 em queratinócitos intactos. A ativação de TLR3 estimula a produção de TNF-alfa e IL-6, que inicia a inflamação cutânea associada à queimadura solar.

1. Proteínas S100: S100 é uma família multigênica de proteínas moduladas por cálcio envolvidas em atividades regulatórias intracelulares e extracelulares com uma conexão com o câncer, bem como com lesão tecidual, particularmente neuronal. Sua principal função é o gerenciamento do armazenamento e embaralhamento de cálcio. Embora tenham várias funções, incluindo proliferação celular , diferenciação , migração e metabolismo energético , eles também atuam como DAMPs, interagindo com seus receptores (TLR2, TLR4, RAGE) após serem liberados dos fagócitos .

1. Mono e polissacarídeos: A capacidade do sistema imunológico de reconhecer fragmentos de hialuronano é um exemplo de como os DAMPs podem ser feitos de açúcares.

DAMPs não proteicos

• Metabólitos de purina: Nucleotídeos (por exemplo, ATP ) e nucleosídeos (por exemplo, adenosina ) que atingiram o espaço extracelular também podem servir como sinais de perigo por sinalização por meio de receptores purinérgicos . O ATP e a adenosina são liberados em altas concentrações após a ruptura catastrófica da célula, como ocorre na morte celular necrótica . O ATP extracelular desencadeia a degranulação dos mastócitos por meio da sinalização por meio de receptores P2X7 . Da mesma forma, a adenosina desencadeia a desgranulação por meio dos receptores P1 . O ácido úrico também é um sinal de perigo endógeno liberado pelas células lesadas. Trifosfato de adenosina (ATP) e ácido úrico, que são metabólitos de purina, ativam inflamassomas da família NLR, contendo domínio de pirina (NLRP) 3 para induzir IL-1β e IL-18.

Nas plantas

Verificou-se que os DAMPs em plantas estimulam uma resposta imune rápida, mas sem a inflamação que caracteriza os DAMPs em mamíferos. Assim como acontece com os DAMPs de mamíferos, os DAMPs de plantas são de natureza citosólica e são liberados no espaço extracelular após dano à célula causado por trauma ou patógeno. A principal diferença no sistema imunológico entre plantas e mamíferos é que as plantas não possuem um sistema imunológico adaptativo , portanto, as plantas não podem determinar quais patógenos as atacaram antes e, assim, mediar facilmente uma resposta imunológica eficaz a elas. Para compensar essa falta de defesa, as plantas usam as vias de imunidade acionada por padrão (PTI) e imunidade acionada por efetor (ETI) para combater traumas e patógenos. PTI é a primeira linha de defesa em plantas e é acionado por PAMPs para iniciar a sinalização em toda a planta de que ocorreu dano a uma célula. Junto com o PTI, os DAMPs também são liberados em resposta a esse dano, mas, como mencionado anteriormente, eles não iniciam uma resposta inflamatória como os mamíferos. O principal papel dos DAMPs em plantas é atuar como sinais móveis para iniciar respostas de ferimento e promover a reparação de danos. Uma grande sobreposição ocorre entre a via de PTI e os DAMPs nas plantas, e os DAMPs das plantas operam efetivamente como amplificadores de PTI. A ETI sempre ocorre após a via de PTI e liberação de DAMP, e é uma resposta de último recurso ao patógeno ou trauma que acaba resultando em morte celular programada. As vias de sinalização PTI e ETI são usadas em conjunto com DAMPs para sinalizar rapidamente o resto da planta para ativar sua resposta imune inata e lutar contra o patógeno invasor ou mediar o processo de cura de danos causados ​​por trauma.

Plantas DAMPs e seus receptores são caracterizados como:

Muitos DAMPs de mamíferos têm contrapartes DAMP em plantas. Um exemplo é com a proteína do grupo de alta mobilidade . Os mamíferos possuem a proteína HMGB1, enquanto Arabidopsis thaliana possui a proteína HMGB3.

Alvos clínicos em vários distúrbios

Prevenir a liberação de DAMPs e bloquear os receptores de DAMP iria, em teoria, interromper a inflamação de uma lesão ou infecção e reduzir a dor do indivíduo afetado. Isso é especialmente importante durante as cirurgias, que têm o potencial de desencadear essas vias de inflamação, tornando a cirurgia mais difícil e perigosa de ser concluída. O bloqueio de DAMPs também tem aplicações teóricas em terapêutica para tratar distúrbios como artrite , câncer , isquemia-reperfusão , enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral . Essas opções terapêuticas teóricas incluem:

• Prevenção da liberação de DAMP - terapias pró-apoptóticas, platina, piruvato de etila
• Neutralizando ou bloqueando DAMPs extracelularmente - anti-HMGB1, rasburicase, sRAGE, etc.
• Bloqueando os receptores DAMP ou sua sinalização - antagonistas de moléculas pequenas RAGE, antagonistas de TLR4, anticorpos para DAMP-R

DAMPs podem ser usados ​​como biomarcadores para doenças inflamatórias e potenciais alvos terapêuticos. Por exemplo, o aumento de S100A8 / A9 está associado à progressão de osteófitos na osteoartrite humana inicial , sugerindo que as proteínas S100 podem ser usadas como biomarcadores para o diagnóstico do grau progressivo de osteoartrite. Além disso, o DAMP pode ser um fator prognóstico útil para o câncer. Isso melhoraria a classificação dos pacientes e uma terapia adequada seria administrada aos pacientes por meio do diagnóstico de DAMPs. A regulação da sinalização de DAMP pode ser um alvo terapêutico potencial para reduzir a inflamação e tratar doenças. Por exemplo, a administração de anticorpos neutralizantes HMGB1 ou proteína A-box derivada de HMGB1 truncada melhorou a artrite em modelos de roedores com artrite induzida por colágeno. Ensaios clínicos com inibidores de HSP também foram relatados. Para o câncer de pulmão de células não pequenas, os inibidores de HSP27, HSP70 e HSP90 estão sob investigação em ensaios clínicos. Além disso, o tratamento com dnaJP1, que é um peptídeo sintético derivado de DnaJ (HSP40), teve um efeito curativo em pacientes com artrite reumatóide sem efeitos colaterais críticos. Tomados em conjunto, os DAMPs podem ser alvos terapêuticos úteis para várias doenças humanas, incluindo câncer e doenças autoimunes.

Os DAMPs podem desencadear a reepitelização após lesão renal, contribuindo para a transição epitelial-mesenquimal e, potencialmente, para a diferenciação e proliferação de miofibroblastos . Essas descobertas sugerem que os DAMPs causam não apenas lesão imunológica, mas também regeneração e cicatrização renal. Por exemplo, DAMPs agonistas de TLR2 ativam células progenitoras renais para regenerar defeitos epiteliais em túbulos lesados. Os DAMPs agonísticos de TLR4 também induzem as células dendríticas renais a liberar IL-22, o que também acelera a reepitelização dos túbulos em AKI. Finalmente, os DAMPs também promovem a fibrose renal induzindo NLRP3, que também promove a sinalização do receptor TGF-β.

Referências

Leitura adicional