HMGB1 - HMGB1

HMGB1
Protein HMGB1 PDB 1aab.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa UniProt humana: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido HMGB1 , HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1, caixa de grupo 1 de alta mobilidade
IDs externos OMIM : 163905 HomoloGene : 110676 GeneCards : HMGB1
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

3146

n / D
Conjunto

ENSG00000189403

n / D
UniProt

P09429

n / D
RefSeq (mRNA)

NM_001313892
NM_001313893
NM_002128

n / D
RefSeq (proteína)

n / D
Localização (UCSC) Chr 13: 30,46 - 30,62 Mb n / D
Pesquisa PubMed n / D
Wikidata
Ver / Editar Humano

A proteína da caixa de grupo 1 de alta mobilidade , também conhecida como proteína de grupo 1 de alta mobilidade (HMG-1) e anfoterina , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene HMGB1 .

HMG-1 pertence ao grupo de alta mobilidade e contém um domínio HMG-box .

Função

Como as histonas , o HMGB1 está entre as proteínas da cromatina mais importantes. No núcleo, o HMGB1 interage com nucleossomos , fatores de transcrição e histonas . Esta proteína nuclear organiza o DNA e regula a transcrição. Após a ligação, o HMGB1 dobra o DNA , o que facilita a ligação de outras proteínas. O HMGB1 suporta a transcrição de muitos genes em interações com muitos fatores de transcrição. Ele também interage com os nucleossomos para soltar o DNA compactado e remodelar a cromatina. O contato com as histonas centrais altera a estrutura dos nucleossomos.

A presença de HMGB1 no núcleo depende de modificações pós-traducionais. Quando a proteína não é acetilada, ela permanece no núcleo, mas a hiperacetilação nos resíduos de lisina faz com que ela se transloque para o citosol.

HMGB1 tem sido demonstrado que desempenham um papel importante no sentido de ajudar a endonuclease de RAG forma um complexo emparelhado durante V (D) J recombinação .

Papel na inflamação

O HMGB1 é secretado por células imunes (como macrófagos , monócitos e células dendríticas ) por meio da via secretora sem líder . Macrófagos e monócitos ativados secretam HMGB1 como um mediador de citocinas da inflamação . Os anticorpos que neutralizam o HMGB1 conferem proteção contra danos e lesões nos tecidos durante a artrite , colite , isquemia , sepse , endotoxemia e lúpus eritematoso sistêmico . O mecanismo de inflamação e dano consiste na ligação a TLR2 e TLR4 , que medeia a ativação dependente de HMGB1 da liberação de citocinas de macrófagos. Isso posiciona o HMGB1 na interseção das respostas inflamatórias estéreis e infecciosas.

A ribosilação de ADP de HMGB1 por PARP1 inibe a remoção de células apoptóticas , sustentando assim a inflamação. A ligação de TLR4 por HMGB1 ou LPS ( lipopolissacarídeo ) sustenta a ribosilação de ADP de HMGB1 por PARP1, servindo assim como uma alça de amplificação para a inflamação.

O HMGB1 foi proposto como um adjuvante de vacina de DNA . Foi demonstrado que o HMGB1 liberado das células tumorais medeia as respostas imunes antitumorais ao ativar a sinalização do receptor 2 do tipo Toll (TLR2) em DCs infiltrantes de GBM derivadas da medula óssea.

Interações

O HMGB1 deve interagir com o p53 .

HMGB1 é uma proteína nuclear que se liga ao DNA e atua como um fator arquitetônico de ligação à cromatina. Também pode ser liberado das células, em cuja forma extracelular pode se ligar ao receptor inflamatório RAGE (Receptor para produtos finais da glicação avançada) e aos receptores Toll-like (TLRs). A liberação das células parece envolver dois processos distintos: necrose, em que as membranas celulares são permeabilizadas e os constituintes intracelulares podem se difundir para fora da célula; e alguma forma de secreção ativa ou facilitada induzida por sinalização através do NF-κB . O HMGB1 também se transloca para o citosol em condições estressantes, como aumento de ROS dentro das células. Sob tais condições, o HMGB1 promove a sobrevivência celular sustentando a autofagia por meio de interações com beclin-1. É amplamente considerada uma proteína antiapoptótica.

HMGB1 pode interagir com ligantes de TLR e citocinas e ativa células por meio de vários receptores de superfície, incluindo TLR2 , TLR4 e RAGE.

Interação via TLR4

Algumas ações do HMGB1 são mediadas pelos receptores toll-like (TLRs) . A interação entre HMGB1 e TLR4 resulta na regulação positiva de NF-κB , o que leva ao aumento da produção e liberação de citocinas . O HMGB1 também é capaz de interagir com o TLR4 em neutrófilos para estimular a produção de espécies reativas de oxigênio pela NADPH oxidase. O complexo HMGB1-LPS ativa TLR4 e causa a ligação de proteínas adaptadoras (MyD88 e outras), levando à transdução de sinal e à ativação de várias cascatas de sinalização. O efeito a jusante dessa sinalização é ativar MAPK e NF-κB e, assim, causar a produção de moléculas inflamatórias como as citocinas.

Significado clínico

O HMGB1 foi proposto como um alvo para a terapia do câncer e como um vetor para reduzir a inflamação da infecção por SARS-CoV-2 .

A doença neurodegenerativa ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1) é causada por mutação no gene da ataxina 1 . Em um modelo de camundongo de SCA1, a proteína ataxina 1 mutante mediou a redução ou inibição de HMGB1 na mitocôndria dos neurônios . O HMGB1 regula as mudanças arquitetônicas do DNA essenciais para o reparo de danos ao DNA . No modelo de camundongo SCA1, a superexpressão da proteína HMGB1 por meio de um vetor de vírus introduzido com o gene HMGB1 facilitou o reparo do dano ao DNA mitocondrial, melhorou a neuropatologia e os defeitos motores dos camundongos SCA1 e também estendeu sua vida útil. Assim, o comprometimento da função do HMGB1 parece ter um papel fundamental na patogênese da SCA1.

Recentemente, um estudo forneceu evidências de uma associação entre níveis elevados de HMGB1 e atenção aos detalhes e sistematização em crianças não medicadas com transtorno do espectro do autismo de alto funcionamento (TEA), sugerindo que os processos inflamatórios mediados por HMGB1 podem desempenhar um papel na interrupção da neurobiologia mecanismos que regulam os processos cognitivos em ASD. Neste estudo, as concentrações séricas de HMGB1 em crianças com TEA foram significativamente maiores do que aquelas de crianças com desenvolvimento típico. Além disso, as concentrações séricas de HMGB1 foram positivamente correlacionadas com a pontuação de atenção ao detalhe do quociente autista (AQ) e a pontuação total do quociente de sistematização (SQ) no grupo ASD. No entanto, as evidências abrangentes em crianças são limitadas, destacando a necessidade de pesquisas aprofundadas para a compreensão dos possíveis mecanismos que ligam o HMGB1 às características centrais do TEA. No entanto, foi sugerido que o HMGB1 poderia ser um marcador inflamatório confiável, explicando a ligação entre os processos inflamatórios e vários traços autistas e, portanto, um possível alvo terapêutico neste distúrbio do neurodesenvolvimento.


Referências

Leitura adicional

links externos