Síndrome de Hurler - Hurler syndrome
| Síndrome de Hurler | |
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| Estrutura do sulfato de dermatana , uma das moléculas que se acumulam nos lisossomos de pacientes com síndrome de Hurler | |
| Causas | Deficiência da enzima alfa-L iduronidase |
| Diagnóstico diferencial | Síndrome de Hurler-Scheie ; Síndrome de Scheie ; Síndrome de Hunter ; outras mucopolissacaridoses |
| Prognóstico | A morte geralmente ocorre antes dos 12 anos |
| Frequência | 1 em 100.000 |
A síndrome de Hurler , também conhecida como mucopolissacaridose Tipo IH ( MPS-IH ), doença de Hurler e anteriormente gárgula , é um distúrbio genético que resulta no acúmulo de grandes moléculas de açúcar chamadas glicosaminoglicanos (GAGs) nos lisossomos . A incapacidade de quebrar essas moléculas resulta em uma ampla variedade de sintomas causados por danos a vários sistemas de órgãos diferentes , incluindo, mas não se limitando ao sistema nervoso , sistema esquelético , olhos e coração .
O mecanismo subjacente é uma deficiência de alfa-L iduronidase , uma enzima responsável por quebrar os GAGs. Sem essa enzima, ocorre um acúmulo de sulfato de dermatan e sulfato de heparan no corpo. Os sintomas aparecem durante a infância e geralmente ocorre a morte prematura. Outras formas menos graves de MPS Tipo I incluem a Síndrome de Hurler-Scheie (MPS-IHS) e a Síndrome de Scheie (MPS-IS).
A síndrome de Hurler é classificada como uma doença de armazenamento lisossomal . Está clinicamente relacionada à síndrome de Hunter (MPS II); no entanto, a síndrome de Hunter está ligada ao X , enquanto a síndrome de Hurler é autossômica recessiva .
sinais e sintomas
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Crianças com síndrome de Hurler podem parecer normais ao nascimento e desenvolver sintomas durante os primeiros anos de vida. Os sintomas variam entre os pacientes.
Uma das primeiras anormalidades que podem ser detectadas é o enrugamento das características faciais; esses sintomas podem começar aos 3–6 meses de idade. A cabeça pode ser grande com ossos frontais proeminentes . O crânio pode ser alongado . O nariz pode ter uma ponte nasal achatada com secreção nasal contínua. As órbitas oculares podem estar bem espaçadas e os olhos podem projetar-se do crânio. Os lábios podem ser grandes e as crianças afetadas podem manter suas mandíbulas abertas constantemente. As anormalidades esqueléticas ocorrem por volta dos 6 meses de idade, mas podem não ser clinicamente óbvias até os 10–14 meses. Os pacientes podem apresentar deformidades debilitantes da coluna e do quadril, síndrome do túnel do carpo e rigidez articular. Os pacientes podem ter altura normal na infância, mas param de crescer aos 2 anos de idade. Eles não podem atingir uma altura superior a 4 pés.
Outros sintomas iniciais podem incluir hérnias inguinais e umbilicais . Eles podem estar presentes no nascimento ou podem se desenvolver nos primeiros meses de vida. O turvamento da córnea e a degeneração retinal podem ocorrer durante o primeiro ano de vida, levando à cegueira. O aumento do fígado e do baço são comuns. Não há disfunção orgânica, mas a deposição de GAG nesses órgãos pode levar a um aumento maciço de tamanho. Os pacientes também podem ter diarreia . Pode ocorrer doença da válvula aórtica .
A obstrução das vias aéreas é frequente, geralmente secundária a vértebras cervicais anormais. As infecções do trato respiratório superior e inferior podem ser frequentes.
O atraso no desenvolvimento pode se tornar aparente aos 1–2 anos de idade, com idade funcional máxima de 2–4 anos. Segue-se uma deterioração progressiva. A maioria das crianças desenvolve capacidades limitadas de linguagem. A morte geralmente ocorre por volta dos 10 anos.
Mecanismos
O gene IDUA é responsável pela codificação de uma enzima chamada alfa-L-iduronidase. Por meio da hidrólise , a alfa-L-iduronidase é responsável por quebrar uma molécula chamada ácido alfa-L-idurônico não sulfatado . Este é um ácido urônico encontrado nos GAGs dermatan sulfato e heparan sulfato. A enzima alfa-L-iduronidase está localizada nos lisossomas. Sem função enzimática suficiente, esses GAGs não podem ser digeridos adequadamente.
Genética
Crianças com síndrome de Hurler carregam duas cópias defeituosas do gene IDUA , que foi mapeado para o local 4p16.3 no cromossomo 4 . Este é o gene que codifica a proteína iduronidase. Em 2018, mais de 201 mutações diferentes no gene IDUA causaram a MPS I.
Como a síndrome de Hurler é um transtorno autossômico recessivo , as pessoas afetadas têm duas cópias não funcionais do gene. Uma pessoa que nasce com uma cópia normal e uma com defeito é chamada de portador . Eles produzirão menos α-L-iduronidase do que um indivíduo com duas cópias normais do gene. A produção reduzida da enzima em portadores, entretanto, permanece suficiente para o funcionamento normal; a pessoa não deve apresentar nenhum sintoma da doença.
Diagnóstico
O diagnóstico geralmente pode ser feito por meio de exame clínico e testes de urina (o excesso de mucopolissacarídeos é excretado na urina ). Ensaios enzimáticos (teste de uma variedade de células ou fluidos corporais em cultura para deficiência enzimática) também são usados para fornecer o diagnóstico definitivo de uma das mucopolissacaridoses. O diagnóstico pré-natal por meio de amniocentese e biópsia de vilo corial pode verificar se um feto carrega uma cópia do gene defeituoso ou está afetado pelo distúrbio. O aconselhamento genético pode ajudar os pais com histórico familiar de mucopolissacaridoses a determinar se são portadores do gene mutado que causa os distúrbios.
Classificação
Todos os membros da família da mucopolissacaridose também são doenças de depósito lisossomal . A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é dividida em três subtipos com base na gravidade dos sintomas. Todos os três tipos resultam na ausência ou diminuição do funcionamento da mesma enzima. A MPS-IH (síndrome de Hurler) é o mais grave dos subtipos da MPS I. Os outros dois tipos são MPS-IS ( síndrome de Scheie ) e MPS-IHS ( síndrome de Hurler-Scheie ).
Devido à sobreposição substancial entre a síndrome de Hurler, a síndrome de Hurler-Scheie e a síndrome de Scheie, algumas fontes consideram esses termos desatualizados. Em vez disso, o MPS I pode ser dividido em formas "graves" e "atenuadas".
Tratamento
Atualmente não há cura para a Síndrome de Hurler. A terapia de reposição enzimática com iduronidase (Aldurazyme) pode melhorar a função pulmonar e a mobilidade. Pode reduzir a quantidade de carboidratos armazenados indevidamente nos órgãos. A correção cirúrgica das deformidades das mãos e pés pode ser necessária. A cirurgia da córnea pode ajudar a aliviar problemas de visão.
O transplante de medula óssea (BMT) e o transplante de sangue do cordão umbilical (UCBT) podem ser usados como tratamentos para MPS I. O BMT de irmãos com genes HLA idênticos e de parentes com genes HLA semelhantes pode melhorar significativamente a sobrevivência, função cognitiva e sintomas físicos. Os pacientes podem desenvolver doença enxerto contra hospedeiro ; isso é mais provável em doadores não irmãos. Em um estudo de 1998, crianças com irmãos doadores HLA idênticos tiveram uma sobrevida de 5 anos de 75%; crianças com doadores não irmãos tiveram uma sobrevida de 5 anos de 53%.
Freqüentemente, as crianças não têm acesso a um doador de medula óssea adequado. Nesses casos, o UCBT de doadores não aparentados pode aumentar a sobrevida, diminuir os sinais físicos da doença e melhorar a cognição. As complicações desse tratamento podem incluir doença do enxerto contra o hospedeiro .
Prognóstico
Um estudo britânico de 2008 encontrou uma expectativa de vida média estimada de 8,7 anos para pacientes com síndrome de Hurler. Em comparação, a expectativa de vida média para todas as formas de MPS tipo I era de 11,6 anos. Os pacientes que receberam transplantes de medula óssea com sucesso tiveram uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 68% e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de 64%. Os pacientes que não receberam transplante de medula óssea tiveram uma expectativa de vida significativamente reduzida, com uma idade média de 6,8 anos.
Epidemiologia
A síndrome de Hurler tem uma frequência geral de um por 100.000. Combinadas, todas as mucopolissacaridoses têm uma frequência de aproximadamente um em cada 25.000 nascimentos nos Estados Unidos.
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Terapia de genes
Existe um grande interesse no tratamento da MPS I com terapia genética . Em modelos animais, a entrega do gene da iduronidase foi realizada com retrovírus , adenovírus , vírus adeno-associados e vetores de plasmídeo . Camundongos e cães com MPS I foram tratados com sucesso com terapia genética. A maioria dos vetores pode corrigir a doença no fígado e no baço e pode corrigir os efeitos cerebrais com uma dosagem alta. A terapia gênica melhorou a sobrevida, os sintomas neurológicos e físicos; no entanto, alguns animais desenvolveram tumores hepáticos inexplicáveis. Se os problemas de segurança puderem ser resolvidos, a terapia genética pode fornecer um tratamento humano alternativo para os distúrbios da MPS no futuro.
A Sangamo Therapeutics , sediada em Richmond, Califórnia , está atualmente conduzindo um ensaio clínico envolvendo a edição de genes usando a nuclease de dedo de zinco (ZFN) para o tratamento de MPS I.
História
Em 1919, Gertrud Hurler , uma pediatra alemã, descreveu uma síndrome envolvendo opacificação da córnea, anormalidades esqueléticas e retardo mental. Uma doença semelhante de "gárgula" foi descrita em 1917 por Charles A. Hunter. Hurler não mencionou o artigo de Hunter. Por causa das interrupções de comunicação causadas pela Primeira Guerra Mundial , é provável que ela não soubesse de seu estudo. A síndrome de Hurler agora se refere a MPS IH, enquanto a síndrome de Hunter se refere a MPS II. Em 1962, uma forma mais branda de MPS I foi identificada por Scheie, levando à designação de síndrome de Scheie.
Veja também
- Síndrome de Hunter (MPS II)
- Síndrome de Sanfilippo (MPS III)
- Síndrome de Morquio (MPS IV)
- Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI)
Referências
links externos
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