UGT2B7 - UGT2B7
UGT2B7 (UDP-Glucuronosiltransferase-2B7) é uma isoenzima do metabolismo de fase II que se encontra ativa no fígado , rins , células epiteliais do trato gastrointestinal inferior e também foi relatada no cérebro . Em humanos, a UDP-Glucuronosiltransferase-2B7 é codificada pelo gene UGT2B7 .
Função
Os UGTs desempenham um papel importante na conjugação e subsequente eliminação de xenobióticos e compostos endógenos potencialmente tóxicos . UGT2B7 tem especificidade única para estrogênios 3,4- catecol e estriol , sugerindo que pode desempenhar um papel importante na regulação do nível e da atividade desses metabólitos de estrogênio potentes.
Esta enzima está localizada no retículo endoplasmático e nas membranas nucleares das células. Sua função é catalisar a conjugação de uma ampla variedade de substratos de agliconas lipofílicas com ácido glucurônico , usando ácido glucurônico difosfato de uridina .
Juntamente com UGT2B4 , UGT2B7 é capaz de glucosidação de ácido hiodesoxicólico no fígado, mas, ao contrário da isoforma 2B4, 2B7 também é capaz de glucuronidar vários hormônios esteróides ( androsterona , epitestosterona ) e ácidos graxos . Também é capaz de conjugar as principais classes de medicamentos, como analgésicos ( morfina ), antiinflamatórios carboxílicos não esteroidais ( cetoprofeno ) e anticarcinógenos ( ácido retinóico trans ). UGT2B7 é a principal isoforma enzimática responsável pelo metabolismo da morfina , codeína , norcodeína e outros opiáceos em seus 3- e 6-glicuronídeos correspondentes. Por exemplo, o metabolismo da morfina produz morfina-3-glicuronídeo (M3G) que não tem efeito analgésico e morfina-6-glicuronídeo (M6G), que tem efeitos analgésicos mais potentes do que a morfina. Como consequência, a atividade alterada do UGT2B7 pode afetar significativamente a eficácia e os efeitos colaterais da morfina, bem como de alguns opiáceos relacionados.
Estrutura
Nenhuma estrutura de uma enzima UGT humana completa foi determinada ainda, no entanto Miley et al. resolveu uma estrutura UGT2B7 parcial da porção C-terminal mostrando dois domínios diméricos com dobras semelhantes a Rossman no complexo. A dobra de Rossman normalmente liga substratos de nucleotídeos , neste caso o cofator de ácido UDP-glucurônico envolvido na glucuronidação por UGT2B7. Geralmente, o C-terminal das enzimas UGT é altamente conservado e se liga ao cofator UDP-ácido glucurônico, enquanto o N-terminal (não resolvido nesta estrutura) é responsável pela ligação do substrato. Esta primeira estrutura resolvida indicou que o terminal C de um dos dois dímeros se projetou no local de ligação do ácido UDP-glucurônico do segundo dímero, tornando assim o segundo dímero ineficaz.
Outros estudos investigaram a dimerização de polimorfismos da enzima UGT e encontraram a formação de homodímero e heterodímero (com polimorfismos genéticos de UGT2B7 ou outras enzimas UGT, como UGT1A1), com algumas combinações tendo um efeito na atividade da enzima.
Polimorfismo genético
UGT2B7 é considerado um gene altamente polimórfico. Vários esforços de pesquisa investigaram o efeito potencial dessas variantes polimórficas na atividade de glucuronidação de UGT2B7 e, especialmente, sua depuração de drogas administradas , incluindo terapias anticâncer. A diminuição da atividade de glucuronidação pelo UGT2B7 geneticamente variante pode levar ao aumento da toxicidade devido aos níveis elevados do fármaco que permanecem ou se acumulam nos órgãos de um paciente, especialmente no fígado, enquanto o aumento da atividade pode significar menor eficácia da terapia administrada devido a níveis mais baixos do que o esperado no corpo.
Um estudo descobriu que os trabalhadores da indústria de corantes chineses Han expostos à benzidina estavam em maior risco de desenvolver câncer de bexiga se tivessem o polimorfismo de nucleotídeo único UGT2B7 (SNP) C802T que codifica His268Tyr. A mutação de histidina para tirosina no resíduo 268 está localizada na porção N-terminal de UGT2B7, que se liga ao substrato xenobiótico em oposição ao C-terminal que se liga ao ácido UDP-glucurônico. O mecanismo especulado para este risco aumentado de câncer envolveu aumento da glucuronidação da benzidina pelo mutante UGT2B7 seguido pela clivagem da benzidina glucuronidada nos níveis de pH da urina, liberando maiores concentrações de benzidina na bexiga. Outro estudo procurou uma associação semelhante da variante UGT2B7 G900A com o risco de câncer colorretal, mas não encontrou associação significativa.
Um estudo de depuração de erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não mostrou significância estatística para SNPs de UGT2B7, que metaboliza potencialmente erlotinibe conforme indicado pela inibição de UGT2B7 pelo erlotinibe. Uma investigação sobre a depuração de diclofenaco , um medicamento anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) que pode causar lesões hepáticas graves induzidas por drogas , mostrou que UGT2B7 mutante com o SNP C802T teve uma depuração de diclofenaco 6 vezes menor do que UGT27B de tipo selvagem, possivelmente contribuindo para o aumento da toxicidade hepática em pacientes com essa mutação. Análise de polimorfismos genéticos de UGT2B7 em anti- tuberculose lesão hepática induzida por drogas (Atli) não encontraram qualquer associação entre as mutações de UGT2B7 e Atli na população estudada.
O UGT2B7 também é conhecido por estar envolvido no metabolismo dos opioides por meio da glucuronidação, e um estudo que investigou o efeito dos polimorfismos na eficácia analgésica da buprenorfina descobriu que a mutação C802T piorou significativamente a resposta analgésica à buprenorfina após cirurgia torácica , particularmente em um período mais longo- pontos (48 horas) onde este opioide de longa duração deve permanecer eficaz. Esta mesma variante foi encontrada separadamente para ter efeitos significativos na concentração de ácido valpróico no plasma sanguíneo administrado a pacientes com epilepsia , o que pode ser responsável por parte da variabilidade individual observada com este tratamento de janela terapêutica estreita . Ambos os casos indicam concentrações diminuídas do composto da droga, provavelmente devido ao aumento da atividade de glucuronidação de UGT2B7 com o polimorfismo C802T.
Uma vez que UGT2B7 está envolvido na glucuronidação de muitos compostos xenobióticos , e polimorfismos de UGT2B7 são prevalentes, a investigação dos efeitos potenciais dos polimorfismos de UGT2B7 na eliminação de compostos farmacologicamente relevantes é frequentemente de interesse, como mostrado pela variedade de estudos realizados. O polimorfismo UGT2B7 C802T, por exemplo, foi observado em prevalência de 73% em asiáticos e prevalência de 46% em caucasianos; portanto, os efeitos desse polimorfismo podem impactar uma grande parte da população. No entanto, nem todos os estudos encontram alterações significativas na depuração devido a esses polimorfismos genéticos. Nem sempre está claro se isso é devido ao polimorfismo específico que não afeta a atividade enzimática de UGT2B7, ou porque o composto de interesse é metabolizado por várias vias que podem mascarar quaisquer diferenças devido a mudanças na atividade de UGT2B7.
Referências
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links externos
- humano + UGT2B7 nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- UGT2B7 + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
- "GT2B7" . PharmGKB . PharmGKB . Página visitada em 13/01/2009 .