Sacubitril / valsartan - Sacubitril/valsartan
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| Combinação de | |
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| Sacubitril | Inibidor de neprilisina |
| Valsartan | Antagonista do receptor de angiotensina II |
| Dados clínicos | |
| Nomes comerciais | Entresto, Azmarda, Neparvis, outros |
| Outros nomes | LCZ696 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a615039 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 96 H 120 N 12 Na 6 O 21 |
| Massa molar | 1 916 0,018 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Sacubitril / valsartan , vendido sob a marca Entresto , é um medicamento de combinação de dose fixa para uso em insuficiência cardíaca . Consiste no inibidor da neprilisina sacubitril e no bloqueador do receptor da angiotensina valsartan . É recomendado para uso como um substituto para um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina em pessoas com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
Os efeitos colaterais potenciais incluem angioedema , problemas renais e pressão arterial baixa . A combinação é algumas vezes descrita como um "inibidor do receptor da angiotensina-neprilisina" (ARNi).
Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos e na União Europeia em 2015. Foi aprovado para uso médico na Austrália em 2016.
Usos médicos
Sacubitril / valsartan pode ser usado em vez de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina em pessoas com insuficiência cardíaca e fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (LVEF), juntamente com outras terapias padrão (por exemplo, beta-bloqueadores ) para insuficiência cardíaca. Para investigar seu uso para insuficiência cardíaca em pacientes com FEVE preservada (HFpEF), a Novartis financiou o estudo PARAGON-HF, que foi projetado para investigar o uso de sacubatril / valsartan no tratamento de pacientes com ICFEP com FEVE de 45% ou mais. Concluindo em 2019, não mostrou significância para redução de hospitalizações relacionadas à insuficiência cardíaca ou redução de mortes por causas cardiovasculares e, portanto, pareceu mostrar benefício limitado para aqueles com ICFEP. Uma revisão sistemática da Cochrane de dados de 37 estudos investigando tratamentos para HFpEF sugeriu que também faltam evidências para apoiar o uso de inibidores da ECA, ARBs ou ARNIs em pacientes com HFpEF no momento, e que a terapia farmacológica básica para HFpEF ainda permanece o tratamento de comorbidades, como hipertensão ou outros fatores desencadeantes para descompensação. Pacientes que apresentam sintomas de insuficiência cardíaca Classe II ou III da NYHA e ainda são sintomáticos, apesar da dose máxima tolerada de um inibidor da ECA ou ARB isoladamente, podem ser considerados para terapia dupla com sacubitril / valsartan para diminuir o risco de mortalidade cardiovascular e por todas as causas . Benefícios de mortalidade só foram observados até o momento em pessoas com FEVE inferior a 35%.
Mudar 100 pessoas de um inibidor da ECA ou antagonista do receptor da angiotensina II para sacubitril / valsartan por 2,3 anos evitaria três mortes, cinco hospitalizações por insuficiência cardíaca e onze hospitalizações no total.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos comuns [> 1%] incluem hipercalemia [altos níveis de potássio no sangue, um efeito colateral conhecido de Valsartan], hipotensão [baixa pressão arterial, comum em vasodilatadores e redutores de volume de fluido extracelular], tosse seca persistente e insuficiência renal [ função renal reduzida].
Angioedema, uma reação rara, mas mais grave, pode ocorrer em alguns pacientes [<1%] e envolve inchaço da face e lábios. O angioedema é mais comum em pacientes negros. Sacubitril / Valsartan não deve ser tomado dentro de 36 horas antes de um Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina para reduzir o risco de desenvolver angioedema.
O perfil de efeitos colaterais em ensaios de sacubitril / valsartan em comparação com valsartan sozinho ou enalapril [um inibidor da enzima de conversão da angiotensina] é muito semelhante, com a incidência de hipotensão ligeiramente maior no sacubitril / valsartan, o risco comparável para angioedema e a chance de hipercaliemia , insuficiência renal e tosse ligeiramente mais baixas.
Sacubitril / valsartan está contra - indicado na gravidez porque contém valsartan, um risco conhecido de malformações congénitas.
Farmacologia
Valsartan bloqueia o receptor da angiotensina II tipo 1 (AT 1 ). Esse receptor é encontrado nas células do músculo liso vascular e nas células da zona glomerulosa da glândula adrenal, responsáveis pela secreção de aldosterona . Na ausência de bloqueio AT 1 , a angiotensina causa vasoconstrição direta e secreção de aldosterona adrenal, a aldosterona agindo então nas células tubulares distais do rim para promover a reabsorção de sódio que expande o volume do líquido extracelular (LEC). O bloqueio de (AT 1 ), portanto, causa dilatação dos vasos sanguíneos e redução do volume do LEC.
Sacubitril é um pró - fármaco que é ativado para sacubitrilat (LBQ657) por desetilação via esterases . O sacubitrilato inibe a enzima neprilisina , uma endopeptidase neutra que degrada os peptídeos vasoativos , incluindo os peptídeos natriuréticos , bradicinina e adrenomedulina . Assim, o sacubitril aumenta os níveis desses peptídeos, causando dilatação dos vasos sanguíneos e redução do volume do LEC por meio da excreção de sódio.
Apesar dessas ações, os inibidores da neprilisina têm eficácia limitada no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca quando administrados isoladamente. Isso é atribuído a uma redução na degradação enzimática da angiotensina II pela redução da atividade da neprilisina, que resulta em um aumento nos níveis sistêmicos de angiotensina II e na negação dos efeitos positivos desta família de drogas no tratamento de doenças cardiovasculares. O tratamento combinado com um inibidor da neprilisina e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA) demonstrou ser eficaz na redução dos níveis de angiotensina II e demonstrou superioridade na redução da pressão arterial em comparação com a inibição da ECA isoladamente. No entanto, devido a um aumento nas bradicininas devido à inibição da ECA e da neprilisina, houve um aumento de três vezes no risco relativo de angioedema em comparação com a inibição da ECA isolada após este tratamento combinado. A combinação de um inibidor da neprilisina com um bloqueador do receptor da angiotensina em vez do inibidor da ECA demonstrou ter um risco comparável de angioedema, ao mesmo tempo que demonstrou superioridade no tratamento da insuficiência cardíaca moderada a grave em relação ao tratamento com inibidor da ECA.
A neprilisina também tem um papel na eliminação da proteína amilóide beta do líquido cefalorraquidiano , e sua inibição pelo sacubitril mostrou níveis aumentados de AB 1-38 em indivíduos saudáveis (Entresto 194/206 por duas semanas). Considera-se que o beta amilóide contribui para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, e existem preocupações de que o sacubitril possa promover o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Química
Sacubitril / valsartan são sacubitril e valsartan co-cristalizados, em uma razão molar de um para um . Um complexo sacubitril / valsartan consiste em seis ânions sacubitril , seis dianions valsartan, 18 cátions de sódio e 15 moléculas de água, resultando na fórmula molecular C 288 H 330 N 36 Na 18 O 48 · 15H 2 O e uma massa molecular de 5748,03 g / mol.
A substância é um pó branco que consiste em placas hexagonais finas. É estável tanto na forma sólida como em solução aquosa (água) com um pH de 5 a 7 e tem um ponto de fusão de cerca de 138 ° C (280 ° F).
História
Durante seu desenvolvimento pela Novartis, Entresto era conhecido como LCZ696. Foi aprovado no processo de revisão de prioridades da FDA em 7 de julho de 2015. Também foi aprovado na Europa em 2015.
Sociedade e cultura
Design de teste
Houve controvérsia sobre o estudo PARADIGM-HF - o estudo de Fase III com base no qual o medicamento foi aprovado pelo FDA. Por exemplo, Richard Lehman, um médico que escreve uma revisão semanal de artigos médicos importantes para o BMJ Blog e um relatório de dezembro de 2015 do Institute for Clinical and Economic Review (ICER), descobriu que a relação risco-benefício não foi determinada de forma adequada porque o desenho do ensaio clínico era muito artificial e não refletia as pessoas com insuficiência cardíaca que os médicos costumam encontrar. Em 2019, os ensaios PIONEER-HF e PARAGON-HF estudaram o efeito do sacubitril / valsartan em 800 pacientes hospitalizados recentemente com insuficiência cardíaca grave e 4800 pacientes com sintomas menos graves de insuficiência cardíaca, respectivamente. O medicamento demonstrou consistentemente níveis semelhantes de segurança, com taxas mais altas de pressão arterial muito baixa, em comparação com os tratamentos atuais em todos os três ensaios em uma variedade de pacientes; no entanto, mostrou eficácia apenas em pacientes com insuficiência cardíaca mais avançada. Em dezembro de 2015, Steven Nissen e outros pensadores em cardiologia disseram que a aprovação do sacubitril / valsartan teve o maior impacto na prática clínica em cardiologia em 2015, e Nissen chamou a droga de "uma abordagem verdadeiramente inovadora".
Uma revisão de 2015 afirmou que sacubitril / valsartan representa "um avanço no tratamento crônico da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida", mas que o sucesso clínico generalizado com a droga exigirá cuidado para usá-la em pacientes apropriados, especificamente aqueles com características semelhantes àquelas na população de ensaios clínicos. Outra revisão de 2015 chamou as reduções na mortalidade e hospitalização conferidas pelo sacubitril / valsartan "impressionantes", mas observou que seus efeitos em pessoas com insuficiência cardíaca com hipertensão, diabetes, doença renal crônica e idosos precisavam ser avaliados mais detalhadamente.
Economia
O custo de atacado para o Serviço Nacional de Saúde (NHS) no Reino Unido é de aproximadamente GB £ 1.200 por pessoa por ano em 2017. O custo de atacado nos Estados Unidos é de US $ 4.560 por ano em 2015. Medicamentos genéricos de classe semelhante sem sacubitril, como o valsartan sozinho, custa aproximadamente US $ 48 por ano. Uma análise financiada pela indústria encontrou um custo de US $ 45.017 por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY).
Pesquisar
O estudo PARADIGM-HF (no qual Milton Packer foi um dos principais investigadores) comparou o tratamento com sacubitril / valsartan ao tratamento com enalapril . Pessoas com insuficiência cardíaca e FEVE reduzida (10.513) foram tratadas sequencialmente em curto prazo com enalapril e, em seguida, com sacubitril / valsartan. Aqueles que foram capazes de tolerar ambos os regimes (8.442, 80%) foram aleatoriamente designados para tratamento de longo prazo com enalapril ou sacubitril / valsartan. Os participantes eram principalmente brancos (66%), homens (78%), de meia-idade (mediana de 63,8 +/- 11 anos) com insuficiência cardíaca em estágio II da NYHA (71,6%) ou estágio III (23,1%).
O ensaio foi interrompido logo após uma análise intermediária pré-especificada revelou uma redução no desfecho primário de morte cardiovascular ou insuficiência cardíaca no grupo sacubitril / valsartan em relação aos tratados com enalapril. Tomados individualmente, as reduções na morte cardiovascular e hospitalizações por insuficiência cardíaca mantiveram significância estatística. Em relação ao enalapril, sacubitril / valsartan proporcionou reduções na
- o desfecho composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (incidência 21,8% vs 26,5%)
- morte cardiovascular (incidência 13,3% vs 16,5%)
- primeira hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca (incidência de 12,8% vs 15,6%), e
- mortalidade por todas as causas (incidência de 17,0% vs 19,8%)
As limitações do estudo incluem escassa experiência com o início da terapia em pacientes hospitalizados e naqueles com sintomas de insuficiência cardíaca classe IV da NYHA. Além disso, o estudo comparou uma dose máxima de valsartan (mais sacubitril) com uma dose submáxima de enalapril e, portanto, não foi diretamente comparável com o uso atual padrão-ouro de inibidores da ECA na insuficiência cardíaca, diminuindo a validade dos resultados do estudo.
Referências
Leitura adicional
- AusPAR para sacubitril / complexo de sal de valsartan (PDF) (Relatório). Administração de bens terapêuticos (TGA). Setembro de 2016
links externos
- “Mistura de sacubitril com valsartan” . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.