Alectinib - Alectinib
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / Ə l ɛ k t ɪ n ɪ b / ə- CEL -ti-nib |
| Nomes comerciais | Alecensa |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a616007 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral ( cápsulas ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 37% (sob condições de alimentação) |
| Ligação proteica | > 99% |
| Metabolismo | Principalmente CYP3A4 |
| Metabolitos | M4 (ativo) |
| Meia-vida de eliminação | 33 horas (alectinib), 31 horas (M4) |
| Excreção | Fezes (98%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.256.083 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 30 H 34 N 4 O 2 |
| Massa molar | 482,628 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Alectinibe ( INN , comercializado como Alecensa ) é um medicamento oral que bloqueia a atividade do linfoma quinase anaplásico (ALK) e é usado para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Foi desenvolvido pela Chugai Pharmaceutical Co. Japan, que faz parte do grupo Hoffmann-La Roche .
História, ensaios clínicos, aprovações e usos médicos
O alectinibe foi aprovado no Japão em julho de 2014 para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo , irressecável, avançado ou recorrente do gene de fusão ALK .
Foi concedida uma aprovação acelerada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em dezembro de 2015 para tratar pacientes com NSCLC ALK positivo avançado cuja doença piorou após, ou que não podiam tolerar, o tratamento com crizotinibe (Xalkori). (Isso foi convertido em uma aprovação total em novembro de 2017).
Obteve aprovação condicional da Agência Europeia de Medicamentos em fevereiro de 2017 para a mesma indicação. Isso significa que estudos adicionais são aguardados para confirmar uma relação risco-benefício positiva.
As aprovações foram baseadas principalmente em dois estudos: Em um estudo japonês de Fase I-II, após aproximadamente 2 anos, 19,6% dos pacientes obtiveram uma resposta completa e a taxa de sobrevida livre de progressão em 2 anos foi de 76%. Em fevereiro de 2016, o estudo J-ALEX de fase III comparando alectinibe com crizotinibe foi encerrado precocemente porque uma análise provisória mostrou que a sobrevida livre de progressão foi mais longa com alectinibe.
Em novembro de 2017, o FDA aprovou o alectinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático ALK-positivo. Isso se baseou no estudo de fase 3 do ALEX, comparando-o com o crizotinibe .
Contra-indicações
Não há contra-indicações sob a aprovação dos EUA. A aprovação europeia contém apenas a observação padrão sobre a hipersensibilidade ser uma contra-indicação.
Efeitos colaterais
Além de efeitos gastrointestinais inespecíficos , como constipação (em 34% dos pacientes) e náuseas (22%), os efeitos adversos comuns em estudos incluíram edema (inchaço; 34%), mialgia (dor muscular; 31%), anemia (baixo nível de sangue vermelho contagem de células), distúrbios da visão, sensibilidade à luz e erupções cutâneas (todos abaixo de 20%). Efeitos colaterais graves ocorreram em 19% dos pacientes; fatais em 2,8%.
Interações
O alectinibe tem baixo potencial para interações. Embora seja metabolizado pela enzima hepática CYP3A4 e os bloqueadores desta enzima aumentem consequentemente as suas concentrações no corpo, também diminuem as concentrações do metabolito ativo M4, resultando apenas num pequeno efeito global. Por outro lado, os indutores do CYP3A4 diminuem as concentrações de alectinibe e aumentam as concentrações de M4. As interações por meio de outras enzimas CYP e proteínas transportadoras não podem ser excluídas, mas é improvável que tenham significância clínica.
Farmacologia
Mecanismo de ação
A substância bloqueia de forma potente e seletiva duas enzimas receptoras da tirosina quinase : linfoma anaplásico quinase (ALK) e o proto-oncogene RET . O metabólito ativo M4 tem atividade semelhante contra ALK. A inibição de ALK subsequentemente bloqueia as vias de sinalização celular, incluindo STAT3 e a via PI3K / AKT / mTOR , e induz a morte ( apoptose ) de células tumorais.
Farmacocinética
Quando tomado com uma refeição, a biodisponibilidade absoluta do medicamento é de 37% e as concentrações plasmáticas mais altas são atingidas após quatro a seis horas. As condições de estado estacionário são alcançadas em sete dias. A ligação de alectinib e M4 às proteínas plasmáticas é superior a 99%. A principal enzima responsável pelo metabolismo do alectinibe é o CYP3A4; outras enzimas CYP e aldeído desidrogenases desempenham apenas um pequeno papel. Alectinibe e M4 são responsáveis por 76% da substância circulante, enquanto o restante são metabólitos menores.
A meia-vida plasmática do alectinibe é de 32,5 horas e a do M4 é de 30,7 horas. 98% são excretados pelas fezes, dos quais 84% são alectinibe inalterado e 6% são M4. Menos de 1% são encontrados na urina.
Química
O alectinibe tem um pK a de 7,05. É usado na forma de cloridrato , que é um pó grumoso branco a amarelo-amarelado.
Referências
links externos
- "Alectinib" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.