Lipofuscinose ceróide neuronal - Neuronal ceroid lipofuscinosis
| Lipofuscinose ceróide neuronal | |
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| Outros nomes | NCL |
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| Imagem confocal de um neurônio motor espinhal mostrando grânulos de lipofuscina corados em azul e amarelo. | |
| Especialidade |
Endocrinologia 
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Lipofuscinose ceróide neuronal é o nome geral de uma família de pelo menos oito doenças de armazenamento lisossomal neurodegenerativas geneticamente separadas que resultam do acúmulo excessivo de lipopigmentos ( lipofuscina ) nos tecidos do corpo. Esses lipopigmentos são compostos de gorduras e proteínas . Seu nome vem do radical da palavra "lipo-", que é uma variação do lipídio , e do termo "pigmento", usado porque as substâncias adquirem uma cor amarelo-esverdeada quando vistas ao microscópio de luz ultravioleta. Esses materiais de lipofuscina se acumulam nas células neuronais e em muitos órgãos, incluindo fígado , baço , miocárdio e rins.
sinais e sintomas
A caracterização clássica do grupo de doenças neurodegenerativas de armazenamento lisossomal chamadas de lipofuscinoses ceróides neuronais (NCLs) é através da perda progressiva e permanente da capacidade motora e psicológica com um acúmulo intracelular severo de lipofuscinas, com as populações dos Estados Unidos e do norte da Europa tendo um leve maior frequência com uma ocorrência de um em 10.000. Quatro diagnósticos clássicos têm recebido mais atenção dos pesquisadores e da área médica, diferenciados uns dos outros pela idade de início dos sintomas, duração, manifestações de início precoce, como cegueira ou convulsões, e as formas que assume o acúmulo de lipofuscina.
Na variante infantil precoce da NCL (também chamada de INCL ou Santavuori-Haltia), os probandos parecem normais ao nascimento, mas a perda visual precoce que leva à cegueira retiniana completa por volta dos 2 anos de idade é o primeiro indicador da doença; aos 3 anos de idade, um estado vegetativo é alcançado e, aos 4 anos, os encefalogramas isoelétricos confirmam a morte encefálica. A variante infantil tardia geralmente se manifesta entre 2 e 4 anos de idade, com convulsões e deterioração da visão. A idade máxima antes da morte para a variante infantil tardia é de 10 a 12 anos. NCL juvenil (JNCL, doença de Batten ou Spielmeyer-Vogt), com uma prevalência de um em 100.000, geralmente surge entre 4 e 10 anos de idade; os primeiros sintomas incluem considerável perda de visão devido à distrofia retiniana, com convulsões, degeneração psicológica e eventual morte em meados dos anos 20 ou 30 anos seguintes. A variante adulta da NCL (ANCL ou doença de Kuf ) é menos compreendida e geralmente manifesta sintomas mais leves; no entanto, embora os sintomas geralmente apareçam por volta dos 30 anos de idade, a morte geralmente ocorre 10 anos depois.
Todas as mutações associadas a essa doença foram associadas a genes envolvidos com o metabolismo das sinapses neurais - mais comumente com a reutilização de proteínas das vesículas.
Genética
NCLs na infância são geralmente distúrbios autossômicos recessivos ; isto é, eles ocorrem apenas quando uma criança herda duas cópias do gene defeituoso, uma de cada pai. Quando ambos os pais carregam um gene defeituoso , cada um dos filhos enfrenta uma chance em quatro de desenvolver NCL. Ao mesmo tempo, cada criança também enfrenta uma chance em duas de herdar apenas uma cópia do gene defeituoso. Indivíduos com apenas um gene defeituoso são conhecidos como portadores, o que significa que eles não desenvolvem a doença, mas podem transmitir o gene para seus próprios filhos. As mutações mais comumente identificadas estão no gene CLN3 , que está localizado no braço curto do cromossomo 16 (16p12.1). A função normal do gene não é conhecida atualmente, mas resulta em uma proteína transmembrana.
NCL adulto pode ser herdado como um transtorno autossômico recessivo (Kufs) ou, com menos frequência, como um transtorno autossômico dominante (Parry). Na herança autossômica dominante , todas as pessoas que herdam uma única cópia do gene da doença desenvolvem a doença. Como resultado, nenhum portador do gene é afetado.
Muitas autoridades se referem às NCLs coletivamente como doença de Batten.
Diagnóstico
Como a perda de visão costuma ser um sinal precoce, pode-se suspeitar de NCL pela primeira vez durante um exame oftalmológico. Um oftalmologista pode detectar uma perda de células dentro do olho que ocorre nas três formas infantis de NCL. No entanto, como essa perda de células ocorre em outras doenças oculares, o distúrbio não pode ser diagnosticado apenas por esse sinal. Freqüentemente, um oftalmologista ou outro médico que suspeita de NCL pode encaminhar a criança a um neurologista, um médico especializado em doenças do cérebro e do sistema nervoso. Para diagnosticar NCL, o neurologista precisa do histórico médico do paciente e de informações de vários testes laboratoriais.
Os testes de diagnóstico usados para NCLs incluem:
- Amostra de pele ou tecido: O médico pode examinar um pequeno pedaço de tecido sob um microscópio para detectar depósitos típicos de NCL. Esses depósitos são encontrados em diversos tecidos, incluindo pele , músculos , conjuntiva , reto e outros. O sangue também pode ser usado. Esses depósitos assumem formas características, dependendo da variante sob a qual eles ocorrem: depósitos osmofílicos granulares (GRODs) são geralmente característicos de INCL, enquanto perfis curvilíneos , perfis de impressão digital e inclusões de tipo misto são normalmente encontrados em LINCL, JNCL e ANCL, respectivamente.
- Eletroencefalograma ou EEG: um EEG usa adesivos especiais colocados no couro cabeludo para registrar as correntes elétricas dentro do cérebro. Isso ajuda os médicos a ver padrões reveladores na atividade elétrica do cérebro que sugerem que o paciente tem convulsões .
- Estudos elétricos dos olhos: Esses testes, que incluem respostas visuais evocadas e eletrorretinogramas , podem detectar vários problemas oculares comuns em NCLs na infância.
- Varreduras cerebrais: as imagens podem ajudar os médicos a procurar mudanças na aparência do cérebro. A técnica de imagem mais comumente usada é a tomografia computadorizada (TC), que usa raios-x e um computador para criar uma imagem sofisticada dos tecidos e estruturas do cérebro. Uma tomografia computadorizada pode revelar áreas cerebrais em deterioração em pacientes com NCL. Uma ferramenta cada vez mais comum é a ressonância magnética , que usa uma combinação de campos magnéticos e ondas de rádio, em vez de radiação, para criar uma imagem do cérebro.
- Ensaio enzimático: Um desenvolvimento recente no diagnóstico de NCL é o uso de ensaios enzimáticos que procuram enzimas lisossomais específicas ausentes apenas nas versões infantil e infantil tardia. Este é um teste de diagnóstico rápido e fácil.
Tipos
A classificação mais antiga de NCL dividia a condição em quatro tipos (CLN1, CLN2, CLN3 e CLN4) com base na idade de início, enquanto as classificações mais recentes a dividem pelo gene associado.
CLN4 (ao contrário de CLN1, CLN2 e CLN3) não foi mapeado para um gene específico.
| Modelo | Descrição | OMIM | Gene |
| Tipo 1 | NCL infantil ( doença de Santavuori-Haltia , INCL): começa entre cerca de 6 meses e 2 anos de idade e progride rapidamente. As crianças afetadas não crescem e têm cabeças anormalmente pequenas ( microcefalia ). Também são típicas as contrações musculares curtas e agudas, chamadas espasmos mioclônicos. Os sinais iniciais desse distúrbio incluem atraso no desenvolvimento psicomotor com deterioração progressiva, outros distúrbios motores ou convulsões. A forma infantil tem a progressão mais rápida e as crianças vivem até a meia-infância. O gene responsável pelo NCL infantil foi identificado em alguns casos de início juvenil / adulto. Acredita-se que esses pacientes apresentem alguma produção parcial de enzima que leva a um curso de doença menos grave e prolongado. | 256730 | PPT1 |
| Tipo 2 | A NCL infantil tardia ( doença de Jansky – Bielschowsky , LINCL) começa entre as idades de 2 e 4 anos. Os primeiros sinais típicos são perda de coordenação muscular ( ataxia ) e convulsões, junto com deterioração mental progressiva, embora crianças afetadas possam apresentar atrasos leves a graves na fala desenvolvimento bem antes do aparecimento de outros sintomas. Esta forma progride rapidamente e termina em morte entre as idades de 8 e 12 anos. | 204500 | TPP1 |
| Tipo 3 | A NCL juvenil ( doença de Batten , JNCL) começa entre as idades de 5 e 8 anos. Os primeiros sinais típicos são perda progressiva da visão, convulsões, ataxia ou falta de jeito. Esta forma progride menos rapidamente e termina em morte no final da adolescência ou início dos 20 anos, embora se saiba que alguns vivem até os 30 anos. | 204200 | CLN3 |
| Tipo 4 | NCL em adultos ( doença de Kufs , ANCL) geralmente começa antes dos 40 anos, causa sintomas mais leves que progridem lentamente e não causa cegueira. Embora a idade da morte seja variável entre os indivíduos afetados, essa forma encurta a expectativa de vida. | 204300 (AR), 162350 (AD) | CLN6 DNAJC5 |
| Tipo 5 | Infantil tardio finlandês (variante infantil tardio finlandês, vLINCL) - identificado na Finlândia | 256731 | CLN5 |
| Tipo 6 | Variante infantil tardia (variante infantil tardia, vLINCL) - identificada na Costa Rica, América do Sul, Portugal, Reino Unido e outras nações | 601780 | CLN6 |
| Tipo 7 | CLN7 | 610951 | MFSD8 |
| Tipo 8 | CLN8 Epilepsia do norte, epilepsia progressiva com retardo mental (EPMR) | 610003 | CLN8 |
| Tipo 8 | Infantil tardio turco (variante infantil tardio turco, vLINCL) - identificado na Turquia | 600143 | CLN8 |
| Tipo 9 | Identificado na Alemanha e na Sérvia | 609055 | Desconhecido, mas possivelmente regulador da di-hidro ceramida sintase |
| Tipo 10 | CLN10 (congênita, deficiência de catepsina D) | 116840 | CTSD |
Mutações
Forma infantil
Mutações sem sentido e frameshift no gene CLN1 (localizado em 1p32) sempre induzem INCL clássico, enquanto algumas mutações missense foram associadas a ANCL, além das formas infantil e juvenil. A mutação normalmente resulta em uma forma deficiente de uma enzima lisossomal chamada palmitoil proteína tioesterase 1 (PPT1).
O PPT1 de tipo selvagem é um polipeptídeo de 306 aminoácidos que é tipicamente direcionado para transporte em lisossomas pela via mediada por receptor de manose 6-fosfato (M6P). Aqui, a proteína parece funcionar na remoção de resíduos de palmitato por meio da clivagem de ligações tioéster em proteínas s-aciladas (ou palmitoiladas), estimulando sua quebra. Os polipeptídeos defeituosos, no entanto, são incapazes de sair do retículo endoplasmático (ER), muito provavelmente devido ao dobramento incorreto ; análises adicionais desta via podem servir para categorizar INCL entre as deficiências de enzimas lisossomais. O gene PPT humano mostra 91% de similaridade com PPT bovino e 85% de similaridade com PPT de rato ; esses dados indicam que o gene PPT é altamente conservado e provavelmente desempenha um papel vital no metabolismo celular. Além disso, o acúmulo de PPT1 defeituoso no ER demonstrou causar o aumento da liberação de Ca2 +. Este evento de alteração da homeostase leva ao aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial e subsequente ativação da caspase-9 , eventualmente levando a um acúmulo de poli (ADP-ribose) polimerase fenda e não fissurada e eventual apoptose .
Forma infantil tardia
O CLN2 gene codifica uma proteína de 46kDa chamado lisossomal tripeptidil-peptidase I ( TPP1 ), que cliva os triptidos de terminais de amina grupos de proteínas parcialmente desdobradas. Mutações neste gene normalmente resultam em um fenótipo LINCL.
Em 27 de abril de 2017, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou a cerliponase alfa (Brineura) como o primeiro tratamento específico para NCL. É uma terapia de reposição enzimática fabricada por meio da tecnologia de DNA recombinante . O ingrediente ativo em Brineura, cerliponase alfa , destina-se a retardar a perda da capacidade de locomoção em pacientes pediátricos sintomáticos de 3 anos de idade e mais velhos com lipofuscinose ceróide neuronal infantil tardia tipo 2 (CLN2), também conhecida como deficiência de TPP1. Brineura é administrado no líquido cefalorraquidiano por infusão através de um reservatório implantado cirurgicamente e cateter na cabeça (dispositivo de acesso intraventricular).
Forma juvenil
Todas as mutações que resultam na variante juvenil de NCL ter sido demonstrado que ocorrem no CLN3 gene no 16p12; das mutações conhecidas por causar JNCL, 85% resultam de uma deleção de 1,02 kb, com perda de aminoácidos 154-438, enquanto os 15% restantes parecem resultar de mutações pontuais ou frameshift . O gene CLN3 de tipo selvagem codifica uma proteína sem função conhecida, mas estudos do ortólogo CLN3 de levedura , cujo produto é chamado battenina (após suas conexões aparentes com a doença de Batten, ou JNCL), sugeriram que a proteína pode atuar um papel na homeostase do pH lisossomal . Além disso, estudos recentes também sugeriram o papel da proteína na deficiência de catepsina D ; a superexpressão da proteína defeituosa parece ter efeitos significativos no processamento da catepsina D, com implicações sugerindo que resultaria em acúmulo de ATP sintase subunidade C. Apenas recentemente, estudos com pacientes humanos mostraram deficiência de aspartil proteinase lisossomal catepsina D.
Forma dominante adulta
Entre 1,3 e 10% dos casos são na forma adulta. A idade de início é variável (6–62 anos). Dois subtipos clínicos principais foram descritos: epilepsia mioclônica progressiva (tipo A) e demência com distúrbios motores, como cerebelares, sinais extrapiramidais e discinesia (tipo B). Ao contrário de outros NCLs, a degeneração retinal está ausente. Patologicamente, o ceróide-lipofuscina se acumula principalmente nos neurônios e contém a subunidade C da ATP sintase mitocondrial .
Duas famílias independentes mostraram ter mutações no gene DNAJC5 - uma com transversão e outra com mutação de deleção. As mutações ocorrem em um domínio de cadeia de cisteína , que é necessário para direcionamento / ligação de membrana, palmitoilação e oligomerização da proteína codificada de proteína de cadeia de cisteína alfa (CSPα). As mutações diminuem dramaticamente a afinidade de CSPα para a membrana. Um segundo relatório também localizou esta doença neste gene.
Tratamento
Atualmente, nenhum tratamento amplamente aceito pode curar, retardar ou interromper os sintomas na grande maioria dos pacientes com NCL, mas as convulsões podem ser controladas ou reduzidas com o uso de drogas antiepilépticas. Além disso, as terapias físicas, de fala e ocupacionais podem ajudar os pacientes afetados a manter a função pelo maior tempo possível. Vários tratamentos experimentais estão sob investigação.
Cystagon
Em 2001, foi relatado que um medicamento usado para tratar a cistinose , uma doença genética rara que pode causar insuficiência renal se não for tratada, é útil no tratamento da forma infantil da NCL. Resultados preliminares relatam que a droga eliminou completamente o material de armazenamento das células brancas do sangue dos primeiros seis pacientes, bem como desacelerou a rápida neurodegeneração do NCL infantil. Atualmente, dois testes de medicamentos estão em andamento para o NCL infantil, ambos usando Cystagon.
Terapia de genes
Um ensaio de terapia gênica usando um vetor de vírus adenoassociado chamado AAV2CUhCLN2 começou em junho de 2004 em uma tentativa de tratar as manifestações da NCL infantil tardia. O teste foi conduzido pelo Weill Medical College da Cornell University e patrocinado pela Nathan's Battle Foundation. Em maio de 2008, a terapia gênica dada aos receptores era "segura e que, em média, retardou significativamente a progressão da doença durante o período de acompanhamento de 18 meses" e "sugeriu que doses mais altas e um melhor sistema de entrega podem proporcionam maior benefício ".
Um segundo ensaio de terapia gênica para NCL infantil tardio usando um vírus adenoassociado derivado do macaco rhesus (uma espécie de macaco do Velho Mundo ) chamado AAVrh.10 começou em agosto de 2010 e está mais uma vez sendo conduzido pelo Weill Medical College da Cornell University. Modelos animais de NCL infantil tardio mostraram que o sistema de entrega AAVrh.10 "era muito mais eficaz, proporcionando uma melhor disseminação do produto do gene e melhorando muito a sobrevivência".
Um terceiro ensaio de terapia gênica, usando o mesmo sistema de entrega AAVrh.10, começou em 2011 e foi expandido para incluir pacientes NCL infantis tardios com deficiência moderada a grave ou genótipos incomuns, e usa um novo método de administração que reduz o tempo de anestesia geral em 50% para minimizar os potenciais efeitos colaterais adversos.
Flupirtina
Um analgésico disponível em vários países europeus, a flupirtina , foi sugerido para possivelmente retardar o progresso da NCL, particularmente nas formas juvenil e infantil tardia. Nenhum julgamento foi oficialmente apoiado neste local, no entanto. Atualmente, a droga está disponível para famílias NCL na Alemanha, no Duke University Medical Center em Durham, Carolina do Norte , ou no Hospital for Sick Children em Toronto .
Células-tronco
Em 20 de outubro de 2005, a Food and Drug Administration aprovou um ensaio clínico de fase I de células-tronco neurais para tratar a doença de Batten infantil e infantil tardia. A aprovação subsequente de um conselho de revisão independente também aprovou a terapia com células-tronco no início de março de 2006. Este tratamento será o primeiro transplante de células-tronco fetais realizado em humanos. A terapia está sendo desenvolvida pela Stem Cells Inc e tem seis pacientes. O tratamento seria realizado em Oregon.
NCL juvenil foi recentemente listado no site Federal Clinical Trials para testar a eficácia dos transplantes de medula óssea ou de células-tronco para essa condição. Um transplante de medula óssea foi tentado na forma infantil tardia de NCL com resultados decepcionantes; embora o transplante possa ter retardado o início da doença, a criança acabou desenvolvendo a doença e morreu em 1998.
Os ensaios que testam a eficácia dos transplantes de medula óssea para NCL infantil na Finlândia também foram decepcionantes, com apenas uma ligeira desaceleração da doença relatada.
Imunossupressores
No final de 2007, Dr. David Pearce et al. relataram que o Cellcept , um medicamento imunossupressor comumente usado em transplantes de medula óssea , pode ser útil para retardar o progresso do LCN juvenil.
Terapia de reposição enzimática
Em 27 de abril de 2017, o FDA dos EUA aprovou a cerliponase alfa como o primeiro tratamento específico para NCL.
Epidemiologia
A incidência pode variar muito de tipo para tipo e de país para país.
Na Alemanha, um estudo relatou uma incidência de 1,28 por 100.000.
Um estudo na Itália relatou uma incidência de 0,56 por 100.000.
Um estudo na Noruega relatou uma incidência de 3,9 por 100.000 usando os anos de 1978 a 1999, com uma taxa mais baixa nas décadas anteriores.
História
século 19
Os primeiros casos prováveis dessa condição foram relatados em 1826 em um jornal médico norueguês pelo Dr. Christian Stengel, que descreveu 4 irmãos afetados em uma pequena comunidade de mineração na Noruega. Embora nenhum estudo patológico tenha sido realizado nessas crianças, as descrições clínicas são tão sucintas que o diagnóstico do tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) é totalmente justificado.
1900 a 1950
Observações mais fundamentais foram relatadas por FE Batten em 1903 e por Heinrich Vogt em 1905, que realizou extensos estudos clínico-patológicos em várias famílias. Retrospectivamente, esses artigos revelam que os autores agruparam diferentes tipos da síndrome. Além disso, Batten, pelo menos por algum tempo, insistiu que a condição que ele descreveu era distintamente diferente da doença de Tay-Sachs , o protótipo de um distúrbio lisossomal neuronal agora identificado como gangliosidose GM2 tipo A. Na mesma época, Walther Spielmeyer relatou detalhadamente estudos em três irmãos, sofrendo do tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil), o que o levou à afirmação muito firme de que essa doença não está relacionada à doença de Tay-Sachs . Posteriormente, no entanto, os estudos patomorfológicos de Károly Schaffer fizeram esses autores mudarem de ideia a ponto de reclassificarem suas respectivas observações como variantes da doença de Tay-Sachs, o que causou confusão que durou cerca de 50 anos.
Em 1913-1914, Max Bielschowsky delineou a forma infantil tardia da NCL. No entanto, ainda se pensava que todas as formas pertenciam ao grupo de "idiotices amauróticas familiares", do qual Tay-Sachs era o protótipo.
Em 1931, Torsten Sjögren , psiquiatra e geneticista sueco, apresentou 115 casos com extensa documentação clínica e genética e chegou à conclusão de que a doença agora chamada de tipo Spielmeyer-Sjogren (juvenil) é geneticamente separada de Tay-Sachs.
1950 até hoje
Partindo das observações morfológicas cuidadosas de Spielmeyer, Hurst e Sjovall e Ericsson, Zeman e Alpert fizeram um esforço determinado para documentar a natureza pigmentar sugerida anteriormente dos depósitos neuronais em certos tipos de distúrbios de armazenamento. Simultaneamente, Terry e Korey e Svennerholm demonstraram uma ultraestrutura e bioquímica específicas para a doença de Tay-Sachs, e esses desenvolvimentos levaram à identificação distinta e também à separação dos NCLs da doença de Tay-Sachs por Zeman e Donahue. Naquela época, foi proposto que a forma infantil tardia (Jansky – Bielschowsky), a juvenil (Spielmeyer-Vogt) e a forma adulta (Kufs) eram bastante diferentes da doença de Tay-Sachs no que diz respeito à patologia química e ultraestrutura e também diferente de outras formas de esfingolipidoses .
Posteriormente, Santavuori e Haltia mostraram que existe uma forma infantil de NCL, que Zeman e Dyken incluíram com o tipo Jansky Bielschowsky.
Referências
links externos
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