CYP1A1 - CYP1A1
O citocromo P450, família 1, subfamília A, polipeptídeo 1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CYP1A1 . A proteína é um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450 .
Função
Metabolismo de xenobióticos e drogas
O CYP1A1 está envolvido no xenobiótico de fase I e no metabolismo de drogas (um substrato dele é a teofilina ). É inibida pela hesperetina (um flavonóide encontrado na lima, laranja doce), fluoroquinolonas e macrolídeos e induzida por hidrocarbonetos aromáticos .
CYP1A1 também é conhecido como AHH (aril hidrocarboneto hidroxilase). Ele está envolvido na ativação metabólica de hidrocarbonetos aromáticos ( hidrocarbonetos aromáticos policíclicos , PAH), por exemplo, benzo [a] pireno (BaP), transformando-o em um epóxido . Nesta reação, a oxidação do benzo [a] pireno é catalisada pelo CYP1A1 para formar BaP-7,8-epóxido, que pode ser posteriormente oxidado pela epóxido hidrolase (EH) para formar BaP-7,8-diidrodiol. Finalmente, o CYP1A1 catalisa esse intermediário para formar BaP-7,8-diidrodiol-9,10-epóxido, que é um carcinógeno .
No entanto, um experimento in vivo com camundongos deficientes em genes descobriu que a hidroxilação do benzo [a] pireno pelo CYP1A1 pode ter um efeito protetor geral no DNA, ao invés de contribuir para modificações potencialmente cancerígenas no DNA. Este efeito é provavelmente devido ao fato de que o CYP1A1 é altamente ativo na mucosa intestinal e, portanto, inibe a infiltração do carcinógeno benzo [a] pireno ingerido na circulação sistêmica.
O metabolismo do CYP1A1 de vários agentes estranhos a carcinógenos tem sido implicado na formação de vários tipos de câncer humano.
Metabolismo de agentes endógenos
O CYP1A1 também metaboliza ácidos graxos poliinsaturados em moléculas de sinalização com atividades fisiológicas e patológicas. CYP1A1 tem actividade monoxigenase em que metabolizam o ácido araquidónico a 19-hidroxieicosatetraenóico ácido (19-HETE) (ver 20-hidroxieicosatetraenóico ácido ), mas também tem epoxigenase actividade em que metaboliza o ácido docosahexaenóico para epóxidos , principalmente 19 R , 20 S de ácido -epoxyeicosapentaenoic e 19 S , 20 R ismeros de cido -epoxyeicosapentaenoic (denominado 19,20-PDE) e semelhante metaboliza ácido eicosapentaenóico para epóxidos, principalmente 17 R , 18 S de ácido -eicosatetraenic e 17 S , 18 R ismeros de cido -eicosatetraenic (denominado 17,18 -EEQ). A síntese de 12 (S) -HETE por CYP1A1 também foi demonstrada. 19-HETE é um inibidor de 20-HETE, uma molécula sinalizadora amplamente ativa, por exemplo, contrai arteríolas , eleva a pressão sanguínea, promove respostas inflamatórias e estimula o crescimento de vários tipos de células tumorais; no entanto, a capacidade in vivo e a importância do 19-HETE na inibição do 20-HETE não foram demonstradas (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenóico ).
Os metabólitos EDP (ver ácido epoxidocosapentaenóico ) e EEQ (ver ácido epoxieicosatetraenóico ) têm uma ampla gama de atividades. Em vários modelos animais e estudos in vitro em tecidos animais e humanos, eles diminuem a hipertensão e a percepção da dor; suprimir a inflamação; inibir a angiogênese , migração de células endoteliais e proliferação de células endoteliais; e inibir o crescimento e a metástase de linhagens de células de câncer de mama e próstata humanos. É sugerido que os metabólitos EDP e EEQ funcionam em humanos como em modelos animais e que, como produtos dos ácidos graxos ômega-3 , ácido docosahexaenóico e ácido eicosapentaenóico, os metabólitos EDP e EEQ contribuem para muitos dos efeitos benéficos atribuídos aos ácidos graxos ômega-3 da dieta. Os metabólitos EDP e EEQ têm vida curta, sendo inativados em segundos ou minutos após a formação por epóxido hidrolases , particularmente epóxido hidrolase solúvel , e, portanto, atuam localmente. CYP1A1 é uma das principais enzimas extra-hepáticas do citocromo P450; não é considerado o principal contribuinte para a formação dos epóxidos citados, mas pode agir localmente em certos tecidos, como o intestino, e em certos cânceres.
Regulamento
A expressão do gene CYP1A1, juntamente com a dos genes CYP1A2 / 1B1, é regulada por um fator de transcrição heterodimérico que consiste no receptor de hidrocarboneto aril , um fator de transcrição ativado por ligante e o translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto aril . Além disso, no intestino, mas não no fígado, a expressão de CYP1A1 depende do receptor 2 semelhante a TOLL ( TLR2 ), que reconhece as estruturas da superfície bacteriana, como o ácido lipoteicóico . Além disso, foi demonstrado que o supressor de tumor p53 tem impacto na expressão de CYP1A1 , modulando assim a ativação metabólica de vários carcinógenos ambientais, como os PAHs.
Polimorfismos
Vários polimorfismos foram identificados no CYP1A1, alguns dos quais levam a uma atividade de AHH mais altamente induzível. Os polimorfismos CYP1A1 incluem:
- M1, t → C substituição no nucleótido 3801 no 3'-a codificação não- região
- Substituição M2, A → G no nucleotídeo 2455 levando a uma mudança de aminoácido de isoleucina para valina no códon 462
- Substituição M3, T → C no nucleotídeo 3205 na região 3'-não codificante
- M4, C → Uma substituição no nucleotídeo 2453 levando a uma mudança de aminoácido de treonina para asparagina no códon 461
As formas altamente induzíveis de CYP1A1 estão associadas a um risco aumentado de câncer de pulmão em fumantes. (Referência = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Fumantes leves com o genótipo suscetível CYP1A1 têm um risco sete vezes maior de desenvolver câncer de pulmão em comparação com fumantes leves com o genótipo normal.
Referências
Leitura adicional
- Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (janeiro de 2004). "Comparação de genes do citocromo P450 (CYP) do camundongo e genomas humanos, incluindo recomendações de nomenclatura para genes, pseudogenes e variantes de splice alternativo". Farmacogenética . 14 (1): 1–18. doi : 10.1097 / 00008571-200401000-00001 . PMID 15128046 .
- Masson LF, Sharp L, Cotton SC, Little J (maio de 2005). "Polimorfismos do gene Citocromo P-450 1A1 e risco de câncer de mama: uma revisão HuGE" . American Journal of Epidemiology . 161 (10): 901–15. doi : 10.1093 / aje / kwi121 . PMID 15870154 .
- Hildebrandt AG, Schwarz D, Krusekopf S, Kleeberg U, Roots I (2007). "Relembrando P446. P4501A1 (CYP1A1) optando por aplicação clínica". Avaliações do metabolismo de drogas . 39 (2–3): 323–41. doi : 10.1080 / 03602530701498026 . PMID 17786624 . S2CID 9153325 .