Epóxido hidrolase - Epoxide hydrolase
| epóxido hidrolase microssomal | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||||
| EC nº | 3.3.2.9 | ||||||||
| CAS no. | 9048-63-9 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| epóxido hidrolase solúvel | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png) Epoxide hydrolase from Mycobacterium tuberculosis .
| |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| EC nº | 3.3.2.10 | ||||||||
| CAS no. | 9048-63-9 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
As epóxido hidrolases (EH's), também conhecidas como epóxido hidratases, são enzimas que metabolizam compostos que contêm um resíduo de epóxido ; eles convertem esse resíduo em dois resíduos de hidroxila por meio de uma reação de hidrólise de epóxido para formar produtos de diol . Várias enzimas possuem atividade EH. Epóxido hidrolase microssomal (epóxido hidrolase 1, EH1 ou mEH), epóxido hidrolase solúvel (sEH, epóxido hidrolase 2, EH2 ou epóxido hidrolase citoplasmático), e o mais recentemente descoberto, mas ainda não bem definido funcionalmente, epóxido hidrolase 3 (EH3 ) e epóxido hidrolase 4 (EH4) são isoenzimas estruturalmente intimamente relacionadas . Outras enzimas com atividade de epóxido hidrolase incluem leucotrieno A4 hidrolase , Colesterol-5,6-óxido hidrolase , MEST (gene) (Peg1 / MEST) e hepoxilina-epóxido hidrolase . As hidrolases se distinguem entre si por suas preferências de substrato e, diretamente relacionadas a isso, por suas funções.
Tipos de epóxido hidrolase
isozimas mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 e EH4
Os humanos expressam quatro isozimas de epóxido hidrolase: mEH, sEH, EH3 e EH4. Essas isoenzimas são conhecidas (mEH e sEH) ou presumidas (EH3 e EH4) por compartilharem uma estrutura comum que inclui uma dobra de alfa / beta hidrolase e um mecanismo de reação comum em que adicionam água aos epóxidos para formar cis vicinal (ver ( cis- isomeria trans ); consulte ( epóxido # Oxidação de olefinas usando peróxidos orgânicos e catalisadores de metal )) produtos de diol. Eles diferem, no entanto, na localização subcelular, preferências de substrato, expressão do tecido e / ou função.
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
mEH
O mEH é amplamente expresso em virtualmente todas as células de mamíferos como uma enzima ligada ao retículo endoplasmático (isto é, ligada a microssomas) com seu domínio catalítico C terminal voltado para o citoplasma ; em alguns tecidos, entretanto, o mEH foi encontrado ligado à membrana plasmática da superfície celular com seu domínio catalítico voltado para o espaço extracelular . A função primária do mEH é converter xenobióticos potencialmente tóxicos e outros compostos que possuem resíduos de epóxido (o que geralmente é devido ao seu metabolismo inicial pelas enzimas do citocromo P450 em epóxidos) em dióis. Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente reativos que formam adutos com DNA e proteínas e também causam quebras de fita no DHA; em conseqüência, os epóxidos podem causar mutações genéticas, câncer e a inativação de proteínas críticas. Os dióis assim formados geralmente não são tóxicos ou são muito menos tóxicos do que seus predecessores epóxidos, são rapidamente metabolizados e, por fim, excretados na urina. O mEH também metaboliza certos epóxidos de ácidos graxos poliinsaturados , como os ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs), mas sua atividade ao fazer isso é muito menor do que a do sEH; mEH, portanto, pode desempenhar um papel menor, em comparação com sEH, na limitação da bioatividade desses compostos de sinalização celular (ver epóxido hidrolase microssomal ).
sEH
O sEH é amplamente expresso em células de mamíferos como uma enzima citosólica onde atua principalmente na função de converter ácidos epoxyeicosatrienoicos (EETs), ácidos epoxyeicosatetraenóicos (EPAs) e ácidos epoxidocosapentaenóicos ( DPAs ) em seus dióis correspondentes, limitando ou encerrando suas ações de sinalização celular. ; nesta capacidade, o sEH parece desempenhar um papel crítico in vivo na limitação dos efeitos desses epóxidos em modelos animais e possivelmente em humanos. No entanto, o sEH também metaboliza os epóxidos do ácido linoléico, viz., Ácido vernólico (leucotoxinas) e ácidos coronáricos (isoleucotoxinas) em seus dióis correspondentes que são altamente tóxicos em modelos animais e possivelmente em humanos (consulte ácido vernólico # toxicidade , ácido coronárico # toxicidade , e epóxido hidrolase solúvel ). O sEH também possui atividade de hepoxilina-epóxido hidrolase, convertendo hepoxilinas bioativas em seus produtos inativos de trioxilina (consulte a seção abaixo "Hepoxilina-epóxido hidrolase").
EH3
O EH3 humano é uma proteína recentemente caracterizada com atividade de epoxi hidrolase para metabolizar ácidos epoxyeicosatrienoicos (EETs) e ácidos vernólicos (leucotoxinas) em seus dióis correspondentes; nestas capacidades, eles podem limitar a atividade de sinalização celular dos EETs e contribuir para a toxicidade das leucotoxinas. O mRNA para EH3 é mais fortemente expresso no pulmão, pele e tecidos do trato gastrointestinal superior de camundongos. A função de EH3 em humanos, camundongos ou outros mamíferos ainda não foi determinada, embora o gene para EH3 tenha sido validado como sendo hipermetilado em locais CpG em sua região promotora em tecido de câncer de próstata humano, particularmente em tecidos de câncer de próstata humano mais avançado ou morfologicamente com base (ou seja, pontuação de Gleason ) cânceres mais agressivos; isso sugere que o silenciamento gênico de EH3 devido a essa hipermetilação pode contribuir para o aparecimento e / ou progressão do câncer de próstata. Hipermetilações de locais CpG semelhantes no promotor de para o gene EH3 foram validadas para outros cânceres. Este padrão de metilação do promotor, embora ainda não validado, também foi encontrado no melanoma maligno humano .
EH4
O gene para EH4, EPHX4, é projetado para codificar uma epóxido hidrolase intimamente relacionada na sequência de aminoácidos e estrutura a mEH, sEH e EH3. A atividade e função do EH4 ainda não foram definidas.
Outras epóxi hidrolases
Leucotrieno A4 hidrolase
Leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) atua principalmente, se não exclusivamente, para hidrolisar leucotrieno A4 (LTA4, ou seja, 5S, 6S-oxido-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z- ácido eicosatetetraenóico; nome IUPAC 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-tetradecatetraen-1-il] -2-oxiranil} ácido butanóico) ao seu metabólito diol, leucotrieno B4 (LTB4, ou seja, 5 S , 12 R -di-hidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z de ácido -icosatetraenoic; IUPA 5S nome, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-Di-hidroxi-6,8,10,14 ácido -icosatetraenóico). O LTB4 é um importante recrutador e ativador de leucócitos envolvidos na mediação de respostas inflamatórias e doenças. A enzima também possui atividade aminopeptidase , degradando, por exemplo, o tripéptido do fator quimiotático de leucócitos , Pro-Gly-Pro (PGP); a função da atividade da aminopeptidase do LTA4AH é desconhecida, mas foi proposto que esteja envolvida na limitação das reações inflamatórias causadas por este ou outros peptídeos suscetíveis à aminopeptidase.
Colesterol-5,6-óxido hidrolase
(Colesterol epóxido hidrolase ou ChEH), está localizado no retículo endoplasmático e, em menor extensão, na membrana plasmática de vários tipos de células, mas é mais altamente expresso no fígado. A enzima catalisa a conversão de certos 3-hidroxil-5,6-epóxidos do colesterol em seus produtos 3,5,6-tri-hidroxi (ver Colesterol-5,6-óxido hidrolase ). A função do ChEH é desconhecida.
Peg1 / MEST
O (s) substrato (s) e a função fisiológica de Peg1 / MEST não são conhecidos; no entanto, a proteína pode desempenhar um papel no desenvolvimento de mamíferos e anormalidades em sua expressão por seu gene (PEG1 / MEST) por, por exemplo, perda de impressão genômica , superexpressão ou troca de promotor, foi associada a certos tipos de câncer e tumores em humanos, como câncer cervical invasivo, leiomiomas uterinos e cânceres de mama, pulmão e cólon (ver MEST (gene) ).
Hepoxilina-epóxido hidrolase
A hepoxilina-epóxido hidrolase ou hepoxilina hidrolase é atualmente mais bem definida como uma atividade enzimática que converte os metabólitos monohidroxi-epóxido biologicamente ativos da hepoxilina A3s do ácido araquidônico e da hepoxilina B3s em produtos tri-hidroxi essencialmente inativos, as trioxilinas. Ou seja, a hepoxilina A3s (8-hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 9 E , 14 Z- ácido eicosatrienoico) são metabolizados em trioxilina A3s (8,11,12-trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z ácidos -eicosatrienóicos) e hepoxilinas B3s (10-hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z- ácidos eicosatrienóicos) são metabolizados em trioxilina B3s (10,11,12-tri-hidroxi-5 Z , 8 Z , Ácidos 14 Z- eicosatrienóicos). No entanto, esta atividade não foi caracterizada no nível de proteína ou gene purificado e trabalhos recentes indicam que o sEH metaboliza prontamente uma hepoxilina A3 em uma trioxilina A3 e que a atividade da hepoxilina-epóxido hidrolase é devida ao sEH, pelo menos como é detectado em camundongos fígado.
Mycobacterium tuberculosis
Este agente causador da tuberculose expressa pelo menos seis formas diferentes de epóxido hidrolase (formas AF). A estrutura da epóxido hidrolase B revela que a enzima é um monômero e contém uma dobra de alfa / beta hidrolase. Além de fornecer informações sobre o mecanismo enzimático, esta hidrolase atualmente serve como uma plataforma para o projeto racional de medicamentos de inibidores potentes. Em particular, foram desenvolvidos inibidores à base de ureia. Esses inibidores visam diretamente a cavidade catalítica. É hipotetizado que a estrutura do epóxido hidrolase B pode permitir que o desenho do fármaco iniba todas as outras hidrolases do Mycobacterium tuberculosis, desde que contenham dobras alfa / beta semelhantes. A estrutura da hidrolase B contém um domínio cap, que supostamente regula o sítio ativo da hidrolase. Além disso, Asp104, His333 e Asp302 formam a tríade catalítica da proteína e é crítica para o funcionamento da proteína. Atualmente, outras estruturas da Mycobacterium tuberculosis hidrolase não foram resolvidas. Os estudos modelo sobre a susceptibilidade farmacológica destas hidrolases epóxido continuam.
Referências
links externos
- Epóxido + hidrolases nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Caracterização e purificação de epóxido hidrolase
