Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica - Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation
| Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica | |
|---|---|
| Outros nomes | Linfoma difuso de grandes células B associado ao vírus Epstein-Barr associado a inflamação crônica; linfoma associado ao piotórax |
| Especialidade | Hematologia , oncologia |
| Sintomas | Dor nos locais do tumor |
| Complicações | Espalhe para outros tecidos |
| Método de diagnóstico | Histologia do tecido biopsiado |
| Prognóstico | guardado |
| Frequência | cru |
O linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica (DLBCL-CI) é um subtipo de linfomas difusos de grandes células B e uma forma rara de doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr , ou seja, condições em que os linfócitos infectados com o Epstein - O vírus Barr (EBV) prolifera excessivamente em um ou mais tecidos. O EBV infecta ~ 95% da população mundial sem causar sintomas , sintomas menores não específicos ou mononucleose infecciosa . O vírus então entra em uma fase de latência na qual o indivíduo infectado se torna um portador assintomático do vírus por toda a vida . Algumas semanas, meses, anos ou décadas depois disso, uma fração muito pequena desses portadores, particularmente aqueles com imunodeficiência , desenvolve qualquer uma das várias doenças benignas ou malignas associadas ao EBV .
As doenças associadas ao EBV incluem: 1) alguns casos de distúrbios não linfoproliferativos, como a síndrome de Alice no País das Maravilhas , ataxia cerebelar , particularmente casos infantis desse distúrbio e duas doenças autoimunes , esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico ; 2) cânceres não linfóides, como EBV + câncer gástrico , a maioria, senão todos os casos de câncer nasofaríngeo , e alguns casos de sarcoma de partes moles e leiomiossarcoma ; e 3) doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr, como infecção por EBV crônica ativa , EBV + linfo-histiocitose hemofagocítica , EBV + linfoma de Burkitt , EBV + linfoma de Hodgkin e EBV + linfomas difusos de grandes células B que incluem como um subtipo, DLBCL-CI .
DLBCL-CI é uma doença maligna altamente agressiva que afeta mais comumente homens idosos. Nessa doença, os linfócitos de células B infectados por EBV localizados em locais de inflamação crônica que estão isolados do sistema imunológico proliferam excessivamente, adquirem alterações genéticas pró-malignas e, por fim, formam uma massa tumoral. A forma historicamente mais comum de DLBCL-CI, frequentemente denominado linfoma associado ao piotórax (PAL), exemplifica esta doença. PAL se desenvolve em cavidades pleurais fortemente inflamadas podem anos após um pneumotórax ser medicamente induzido a colapsar um lobo ou pulmão inteiro, a fim de tratar a pleurisia causada por uma condição inflamatória incontrolável, geralmente (ou seja, ~ 80% de todos os casos de PAT) tuberculose pulmonar . Acredita-se que a cavidade pleural e o pus inflamatório dentro dela protejam as células B infectadas por EBV do ataque imunológico. Dado o declínio na ocorrência de tuberculose pleural crônica e o abandono virtual do pneumotórax terapêutico para tratar a inflamação pleural crônica, a PAT é raramente encontrada hoje. Atualmente, o DLBCL-CI é diagnosticado em outros locais de inflamação crônica que são ou parecem ser sequestrados do sistema imunológico, como articulações e ossos infectados ou áreas dentro e ao redor de corpos estranhos .
Em 2017, a Organização Mundial da Saúde incluiu provisoriamente o linfoma difuso de grandes células B associado à fibrina (FA-DLBCL) como uma forma de DLBCL-CI. Semelhante ao DLBCL-CI, o FA-DLBCL é um linfoma difuso de grandes células B que surge em locais sequestrados imunologicamente (por exemplo , cavidades corporais , corpos estranhos). Ao contrário do DLBCL-CI, no entanto, o FA-DLBCL se desenvolve mais comumente em locais onde a fibrina , um produto da degradação do fator de coagulação do sangue , fibrinogênio , se forma e se deposita nos tecidos anormais em cavidades corporais ou ao redor de corpos estranhos. FA-DLBCL também difere de DLBCLCI porque geralmente se apresenta como infiltrados em vez de tumores e é uma doença muito menos agressiva e, em muitos casos, relativamente benigna. Aqui, é considerado no diagnóstico diferencial de DLBCL-CI e descrito de forma mais completa em outro lugar (ver linfoma difuso de grandes células B associado à fibrina ).
Apresentação
Os indivíduos que apresentam a forma PAL de DLBCL-CI são tipicamente homens idosos (proporção de homens para mulheres de 4: 1 a 12: 1) com uma idade média de 67 anos (variação de 46-86 anos). A maioria desses indivíduos é japonesa com uma longa história (mediana de 37 anos) de piotórax devido à tuberculose previamente tratada com pneumotórax. No entanto, casos incomuns de PAT foram relatados em países ocidentais, em indivíduos não japoneses, em indivíduos que não foram ameaçados com pneumotórax e / ou em indivíduos que tiveram outras causas além da tuberculose para seu piotórax. Pacientes com PAL comumente apresentam dor nas costas e / ou no peito, tosse, febre, falta de ar e evidência radiológica de um tumor do espaço pleural que pode ser muito grande. O tumor pode se estender para a parede torácica, costelas, tecido pulmonar, linfonodos do mediastino e diafragma, mas geralmente não se disseminou para além dessas áreas, ou seja, exames de sangue periférico, medula óssea e linfonodos distais geralmente não mostram evidências da doença. Indivíduos com formas não PAL de DLBCL-CI apresentam crescimentos tumorais em ou ao redor de infecções ósseas, úlceras de pele , úlceras venosas , implantes metálicos , válvulas cardíacas artificiais , dispositivos de controle de natalidade intrauterinos e tela cirúrgica implantada . A apresentação desses casos é semelhante à de PAL: os indivíduos afetados são mais frequentemente do sexo masculino de meia-idade ou idosos que têm uma história de inflamação de longa data (quase sempre> 10 anos), desenvolveram recentemente dor e inchaço localizado, e assim por diante o exame radiológico mostra uma massa tumoral discreta, às vezes grande, no local envolvido.
Patogênese
O DLBCL-CI se desenvolve em espaços fechados que são ou podem ser sequestrados do sistema imunológico ; esses espaços permitem a sobrevivência e o crescimento das células cancerosas porque estão isoladas da circulação e apresentam diminuições em vários componentes do sistema imunológico, como as células T citotóxicas . As células B neoplásicas nesses espaços carregam o vírus EBV no estágio III de latência (ver infecções de latência EBV ) e, portanto, expressam os seguintes produtos virais: 1) Antígeno nuclear 2 do vírus Epstein-Barr (EBNA-2) (uma proteína que estimula a infecção células para fazer> 300 produtos gênicos (alguns dos quais, por exemplo, o produto proteico do proto-oncogene MYC , Myc, promovem a proliferação, sobrevivência e malignidade dessas células); 2) dois pequenos RNAs codificados pelo vírus Epstein-Barr , EBER 1 e 2, que fazem com que as células infectadas produzam interleucina 6 (uma proteína que estimula a proliferação dessas células) e interleucina 10 (uma proteína que ajuda essas células a evitar o ataque citotóxico do hospedeiro Células T e também bloqueia suas respostas de apoptose , prolongando assim sua sobrevivência); e 3) LMP-1 , proteína que regula a maturação das células infectadas e promove sua expressão de NF-κB e BCL2 (que são proteínas de sinalização celular que bloqueiam as respostas de apoptose das células infectadas e estimula sua proliferação). As células neoplásicas nesta doença também apresentam mutações em seu gene supressor de tumor p53 , deleção do gene TNFAIP3 (cuja proteína produto inibe a ativação de NF-κB) e anormalidades na expressão de outros genes. DLBCL-CI, portanto, parece ser um linfoma que é impulsionado por alterações induzidas por EBV na expressão de vários genes que regulam o comportamento maligno das células B que ele infecta. O desenvolvimento e a progressão da doença dependem do seu desenvolvimento em um ambiente que ofereça proteção do sistema imunológico. E, as células B neoplásicas nesta doença são células B ativadas (isto é, ABC). Os subtipos DLBCL causados por ABC são muito mais agressivos do que aqueles causados por outros tipos de células B, ou seja, células B do centro germinativo (GBC) ou células B não classificáveis. A base ABC do DLBCL-CI provavelmente contribui para sua agressividade.
Diagnóstico
O diagnóstico de DLBCL-CI depende muito do histórico do paciente, da presença de um tumor com a histologia adequada e de evidências que indicam infecção por EBV. O paciente deve ter uma história de inflamação crônica de longo prazo em um local conhecido ou considerado sequestrado do sistema imunológico, como espaço pleural, úlcera cutânea ou corpo estranho. As lesões, que geralmente são tumorais em vez de infiltrativas, devem consistir em células grandes que se assemelham a centroblastos , imunoblastos ou, menos comumente , células anaplásicas , ou seja, pouco diferenciadas , dispostas em um padrão difuso. A maioria dessas células grandes deve ser células B, conforme identificado por sua expressão de proteínas marcadoras de células B (por exemplo , CD20 , CD79a , PAX5 e IRF4 ) por métodos de imunocoloração . Essas células frequentemente mostram mutações no gene P53 , superexpressão da proteína Myc e deleção do gene TNFAIP3 e em todos os casos devem mostrar evidências de infecção por EBV, conforme determinado mais comumente pela detecção da expressão do produto de microRNA deste vírus , EBER-1 por análise da reação em cadeia da polimerase . Normalmente, as células neoplásicas são identificadas como ABC em vez de GBC ou células não classificáveis por perfil de expressão gênica . Além das células B neoplásicas, essas lesões geralmente contêm glóbulos brancos não neoplásicos , como linfócitos de células T , plasmócitos e / ou células semelhantes a plasmavyte. O fundo do tecido nessas lesões geralmente mostra espessamento fibroso.
Diagnóstico diferencial
DLBCL-CI deve ser diferenciado de linfoma difuso de grandes células B associado à fibrina (FA-DLBCL) e linfoma difuso de grandes células B positivo para vírus Epstein-Barr, não especificado de outra forma (EBV + DLBCL, NOS).
- Semelhante ao DLBCL-CI, o FA-DLBCL é um linfoma de células B ativado (ou seja, ABC) do tipo B conduzido pela infecção por EBV (estágio de latência III) que se desenvolve em espaços conhecidos ou pensados como sequestrados do sistema imunológico. Ao contrário do DLBCL-CI, o FA-DLB geralmente não está associado a sintomas locais (por exemplo, dor) ou sintomas sistêmicos (por exemplo, febre) e é frequentemente descoberto como um infiltrado incidental em vez de uma massa que se desenvolve: em pseudocistos do baço , glândula adrenal , ou retroperitônio ; em hidroceles ou cistos dos testículos ou outros órgãos; dentro ou ao redor de hematomas do espaço subdural , testículos ou corpos estranhos; em trombos (isto é, coágulos de sangue) de grandes artérias; em mixomas (isto é, tumores do tecido conjuntivo) do átrio esquerdo do coração ; e em torno de válvulas cardíacas artificiais; ou implantes mamários . Histologicamente , esses infiltrados, semelhantes ao DLBCL-CI, consistem em grandes células B. Ao contrário do DLBCL-CI, essas lesões se desenvolvem em, sobre ou ao redor de hamartomas , pseudocistos , mixommas cardíacos , válvulas cardíacas protéticas , enxertos endovasculares carregados com trombo , hematomas , hidroceles e implantes protéticos do quadril. As infiltrações consistem em lâminas, fitas ou aglomerados de grandes células B em proliferação dentro do tecido avascular que geralmente são revestidos ou contêm fibrina abundante e uma escassez ou ausência completa de outros tipos de células inflamatórias. Os infiltrados normalmente não se espalham além de seus locais iniciais e não há evidência de envolvimento de linfonodos, baço ou outro tecido: FA-DLBCL muitas vezes parece ser uma proliferação não maligna de EBV + células B grandes que são incapazes de proliferar e sobreviver longo prazo fora dos locais sequestrados. Enquanto DLBCL-CI, particularmente em sua forma PAL, é um linfoma agressivo com uma taxa de sobrevida global de cinco anos de 20-35%, FA-DLBCL, geralmente tem um resultado altamente favorável, exceto quando envolve o coração (por exemplo, em mixomas ou em válvulas protéticas) ou estruturas de vasculatura (por exemplo, em enxertos vasculares carregados de trombo), nos quais podem ocorrer complicações cardiovasculares potencialmente fatais, particularmente acidentes vasculares cerebrais.
- EBV + DLBCL, NOS se distingue de DLBCL-CI por: 1) ocorrer predominantemente no Leste Asiático e no México e menos comumente na Europa e nos EUA; 2) mais freqüentemente se desenvolve em indivíduos que são imunodeficientes devido ao HIV / AIDS ou terapia com drogas imunossupressoras anti-rejeição após o transplante de órgão sólido ou em casos raros conhecidos como a transformação de Richter , é uma progressão da leucemia linfocítica crônica estabelecida ; 3) ocorre mais freqüentemente na meia-idade e idosos, mas também foi descrito em indivíduos mais jovens; 4) comumente apresenta sintomas sistêmicos como febre, suores noturnos, perda de peso; 5) envolve a infiltração de células B infectadas com EBV (estágio III ou latência de estágio II) no trato gastrointestinal superior , pulmões, vias aéreas superiores e / ou outros órgãos e 6) consiste em histologia variável com lesões infiltrativas consistindo em anaplásico murcho células e células proeminentes do tipo Reed-Sternberg incorporadas em um fundo de histiócitos e linfócitos; imunoblastos ou centroblastos . Essas características histológicas são tipicamente acompanhadas pela invasão e destruição (ou seja, necrose ) de pequenos vasos sanguíneos.
Tratamento
Embora DLBCL-CI seja uma doença maligna agressiva, seu tratamento, particularmente em doenças localizadas, deve incluir esforços para remover suas causas inflamatórias subjacentes. Por exemplo, PAL é uma forma particularmente agressiva de DLBCL-CI. No entanto, a remoção cirúrgica do tumor pleural trata com eficácia os poucos casos em que é altamente localizado e de baixo grau. Historicamente, os casos graves de PAL têm sido tratados com regimes de quimioterapia , como CHOP (ou seja , ciclofosfamida , hidroxidoxorrubicina , vincristina e prednisona ); As taxas de sobrevida geral com este regime têm sido baixas, por exemplo, ~ 21% após 5 anos. Mais recentemente, PAL foi tratado com o regime de imunoquimioterapia de R-CHOP, ou seja, CHOP mais o agente imunoterápico , rituximabe . O rituximabe é um anticorpo monoclonal comercial que se liga à proteína da superfície celular CD20 nas células B para assim direcionar essas células para o ataque do sistema imunológico adaptativo do hospedeiro . A adição de rituximabe a regimes de quimioterapia , como CHOP, melhorou muito o prognóstico da maioria das variantes de DLBCL e melhorou modestamente o resultado em pacientes com linfoma difuso de células B grandes positivo para o vírus Epstein-Barr, variante não especificada de DLBCL. Existem poucos relatórios sobre o tratamento de formas não PAL de DLBCL-CI para fazer recomendações, embora o regime R-CHOP esteja sendo usado como tratamento de primeira linha para casos graves de DLBCL-CI que não são PAT. O regime R-CHOP ou regime imunoquimioterápico semelhante (por exemplo , EPOCH , ou seja, rituximabe mais etoposídeo , prednisolona, oncovina, ciclofosfamida e hidroxidaunorrubicina) pode ser útil para o tratamento de DLBCL-CI.
Novos estudos de tratamento
Um ensaio clínico de intervenção de fase II testando a eficácia e segurança de R-CHOP versus R-CHOP mais lenalidomida (mecanismo de ação obscuro) em 570 participantes anteriormente não tratados com várias formas de DLBCL, incluindo DLBCL-CI, concluiu o recrutamento de participantes. A data de conclusão do estudo é estimada em 3 de agosto de 2022.
Um ensaio clínico de fase II está recrutando indivíduos para estudar como o nivolumabe com ou sem varlilumabe funciona no tratamento de pacientes com linfomas de células B agressivos, incluindo DLBCL-CI, que voltaram ou não responderam à imunoterapia com qualquer um destes anticorpos monoclonais.
Um ensaio clínico de fase I está recrutando indivíduos para estudar os efeitos colaterais e a eficácia das células T do receptor do antígeno quimérico CD19 / CD22 (ou seja , as células T de uma patente de doador são obtidas, projetadas para atacar as células que expressam CD19 ou CD22 e, em seguida, injetadas de volta no doador) quando administrado junto com quimioterapia no tratamento de pacientes com DLBCL, incluindo DLBCL-CI ou leucemia linfoblástica aguda de células B. Apenas os indivíduos cujas células B neoblásticas expressam a proteína de superfície celular CD19 são elegíveis para entrar neste estudo.