Entrectinib - Entrectinib
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Rozlytrek |
| Outros nomes | RXDX-101, NMS-E628 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a619049 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Aula de drogas | Agente antineoplásico |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 31 H 34 F 2 N 6 O 2 |
| Massa molar | 560,650 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Entrectinibe , vendido sob a marca Rozlytrek , é um medicamento anticâncer usado para tratar câncer de pulmão de células não pequenas positivo para ROS1 e tumores sólidos positivos para fusão NTRK. É um inibidor seletivo da tirosina quinase (TKI), das quinases receptoras da tropomiosina (TRK) A, B e C, oncogene C-ros 1 ( ROS1 ) e linfoma quinase anaplásico (ALK).
Os efeitos colaterais mais comuns incluem cansaço, prisão de ventre, disgeusia ( alterações do paladar), edema (inchaço com retenção de líquidos), tontura , diarreia , náusea (sensação de enjôo), disestesia (sensação desagradável e anormal ao toque), dispnéia (dificuldade para respirar), anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos), aumento de peso, aumento da creatinina no sangue (possível sinal de problemas renais), dor, distúrbios cognitivos (problemas com a capacidade de pensar, aprender e lembrar), vômitos, tosse e febre.
Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em agosto de 2019, na Austrália em maio de 2020 e na União Europeia em julho de 2020.
Usos médicos
Nos EUA, o entrectinibe é indicado para tratar pacientes cujos cânceres são ROS1-positivos (têm uma característica genética específica (biomarcador)). Deve ser usado em pessoas com tumores sólidos que:
- são causados por certos genes anormais do receptor de tirosina quinase (NTRK), e
- se espalharam ou se a cirurgia para remover o câncer pode causar complicações graves, e
- não há tratamento aceitável, ou o câncer cresceu ou se espalhou por outro tratamento
O entrectinibe não está aprovado para uso em pessoas com menos de 12 anos de idade.
Na União Europeia, o entrectinibe como monoterapia é indicado para o tratamento de adultos e adolescentes com doze anos de idade ou mais com tumores sólidos que expressam uma fusão gênica do receptor de tirosina quinase neurotrófico (NTRK),
- que têm uma doença que está localmente avançada, metastática ou onde a ressecção cirúrgica pode resultar em morbidade grave, e
- que não receberam um inibidor de NTRK anterior
- que não têm opções de tratamento satisfatórias.
Também é indicado para o tratamento de adultos com câncer de pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) positivo para ROS1 não previamente tratado com inibidores de ROS1.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais comuns do entrectinibe incluem fadiga, constipação, disgeusia, edema, tontura, diarreia, náusea, disestesia, dispneia, mialgia, comprometimento cognitivo, ganho de peso, tosse, vômito, febre, artralgia e distúrbios da visão.
Os efeitos colaterais mais graves do entrectinibe são insuficiência cardíaca congestiva, efeitos no sistema nervoso central, fraturas do esqueleto, hepatotoxicidade, hiperuricemia, prolongamento do intervalo QT e distúrbios da visão.
História
Nos EUA, o entrectinibe tem designação de medicamento órfão e designação de doença pediátrica rara para o tratamento de neuroblastoma e designação de medicamento órfão para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) positivo para TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- e ALK e câncer colorretal metastático (mCRC). Tem uma designação órfã da UE para neuroblastoma. O FDA aprovou entrectinibe para pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas metastático positivo para ROS1 e tumores sólidos positivos para fusão do gene NTRK. É o primeiro tratamento aprovado pela FDA projetado para atingir ROS1 e NTRK que também mostra resposta no câncer que se espalhou para o cérebro. Em junho de 2019, o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-estar (MHLW) do Japão aprovou o agente para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos recorrentes avançados positivos para a fusão NTRK.
O US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o entrectinibe com base na evidência de quatro ensaios clínicos de 355 pacientes com vários tipos de tumores sólidos: Ensaio 1 (EudraCT 2012-000148-88), Ensaio 2 (NCT02097810), Ensaio 3 (NCT02568267 ) e Teste 4 (NCT02650401). Os ensaios foram conduzidos nos Estados Unidos, Europa e região da Ásia / Pacífico.
O FDA concedeu a aprovação acelerada do entrectinibe, revisão de prioridade , terapia inovadora e designação de medicamento órfão . A aprovação da Rozlytrek foi concedida à Genentech, Inc.
Mecanismo de ação
O processo de tumorigênese frequentemente envolve eventos de ativação da proteína quinase, que podem resultar de mutações ou rearranjos cromossômicos . Os rearranjos gênicos, levando à expressão de receptores de tirosina quinase de fusão ativados constitutivamente , têm sido cada vez mais identificados como uma característica comum de malignidades nas últimas três décadas, e o sucesso tem sido demonstrado usando esses rearranjos como alvos para o desenvolvimento de drogas.
A expressão de tais fusões gênicas em um tumor pode criar um fenômeno denominado ' adição de oncogene ', no qual o tumor se torna dependente da sinalização pela via aberrante da quinase, tornando sua sobrevivência e proliferação contínua extremamente sensível à inibição direcionada com inibidor de tirosina quinase de molécula pequena. drogas. A expressão das proteínas codificadas por esses genes de fusão da tirosina quinase pode, na maioria dos casos, funcionar independentemente como condutores oncogênicos, capazes de ativar vias críticas a jusante envolvidas no fenótipo maligno, resultando na transformação de células in vitro . Algumas das quinases mais importantes que demonstraram sofrer rearranjo em cânceres humanos incluem o linfoma quinase anaplásico (ALK), quinase ROS1 e o receptor tirosina quinases neurotrófico (NTRKs).
Entrectinibe é um inibidor seletivo da tirosina quinase com especificidade, em baixas concentrações nanomolares, para todas as três proteínas Trk (codificadas pelos genes NTRK1, 2 e 3 , respectivamente), bem como as tirosina quinases do receptor ROS1 e ALK. A droga é administrada por via oral, uma vez ao dia, e está sendo estudada em pacientes cujos tumores mostraram ter fusões em NTRK1 / 2/3, ALK ou ROS1 . Como um inibidor de ROS1, o entrectinibe demonstrou em estudos antiproliferativos celulares ter uma potência 36 vezes maior contra ROS1 em comparação com outro inibidor de ROS1 disponível comercialmente, o crizotinibe.
| Alvo | TrkA | TrkB | TrkC | ROS1 | ALK |
|---|---|---|---|---|---|
| IC 50 (nM) | 1,7 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 1,6 |
O entrectinib também demonstrou eficácia in vitro contra potenciais mutações de resistência ao inibidor de Trk, como NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S.
Desenvolvimento clínico
O entrectinibe está sendo testado em um ensaio clínico global de fase II chamado STARTRK-2. Os resultados provisórios de dois estudos de fase 1 em andamento foram relatados na Conferência da Associação Americana de Pesquisa do Câncer da AACR 2016 em abril de 2016: entre os pacientes tratados com entrectinibe, quatro pacientes tinham tumores com fusões NTRK, incluindo pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas ( NSCLC), mCRC , câncer de glândula salivar e astrocitoma.
Os resultados preliminares observados com entrectinibe nos estudos de fase I de pacientes com fusões NTRK / ROS1 / ALK levaram ao início de um estudo aberto, multicêntrico e global de fase II para examinar o uso de entrectinibe em pacientes com tumores com esses rearranjos de genes. O estudo inscreverá qualquer paciente com tumor sólido com evidência de fusão NTRK / ROS1 / ALK, assumindo que o paciente atenda a todos os outros critérios de entrada. Exemplos de tais tipos de tumor incluem NSCLC, mCRC, câncer de glândula salivar, sarcoma, melanoma, câncer de tireoide, glioblastoma, astrocitoma, colangiocarcinoma, linfoma e outros.
Sociedade e cultura
Status legal
Foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em agosto de 2019 e na Austrália em maio de 2020.
Economia
As investigações do entrectinib foram conduzidas pela Ignyta Pharmaceuticals. Em 21 de dezembro de 2017, a Roche anunciou planos de comprar Ignyta por US $ 1,7 bilhão.
Nomes
Entrectinibe é o nome não proprietário internacional (DCI).
Veja também
Referências
links externos
- "Entrectinib" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Entrectinib" . NCI Drug Dictionary . Instituto Nacional do Câncer.
- "Entrectinib" . Instituto Nacional do Câncer. 16 de setembro de 2019.