Hepoxilina - Hepoxilin

Hepoxilina A3

Nomes
Nome IUPAC Ácido (5E, 9E) -8-hidroxi-10- [3 - [(E) -oct-2-enil] -2-oxiranil] deca-5,9-dienóico
Outros nomes HXA3
Identificadores
Número CAS
Modelo 3D ( JSmol )
PubChem CID
SORRISOS M2 = CCC1C (O1) C = CC (CC = CCCCC (= O) O) O
Propriedades
Fórmula química	C 20 H 32 O 4
Massa molar	336,47 g / mol
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Y verificar  (o que é   ?) YN
Referências da Infobox

As hepoxilinas (Hx) são um conjunto de metabólitos de epóxi-álcool de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA), ou seja, possuem um resíduo epóxido e um álcool (isto é, hidroxila ). HxA3 , HxB3 e seus isômeros formados não enzimaticamente são eicosanóides não clássicos derivados do ácido (PUFA), ácido araquidônico . Um segundo grupo de hepoxilinas menos estudadas, HxA4 , HxB4 , e seus isômeros não enzimaticamente formados são eicosanóides não clássicos derivados do PUFA, ácido eicosapentaenóico . Recentemente, 14,15-HxA3 e 14,15-HxB3 foram definidos como derivados do ácido araquidônico que são produzidos por uma via metabólica diferente de HxA3, HxB3, HxA4 ou HxB4 e diferem das hepoxilinas acima mencionadas nas posições de sua hidroxila e resíduos de epóxido. Finalmente, produtos semelhantes à hepoxilina de dois outros PUFAs, ácido docosahexaenóico e ácido linoléico , foram descritos. Todos esses metabólitos de epóxi- álcool são pelo menos um pouco instáveis ​​e são prontamente enzimaticamente ou não enzimaticamente em relação às suas contrapartes tri-hidroxi correspondentes, as trioxilinas (TrX). HxA3 e HxB3, em particular, estão sendo rapidamente metabolizados em TrXA3 , TrXB3 e TrXC3 . As hepoxilinas têm várias atividades biológicas em modelos animais e / ou tecidos e células de mamíferos em cultura (incluindo humanos). Os metabólitos TrX de HxA3 e HxB3 têm menos ou nenhuma atividade na maioria dos sistemas estudados, mas em alguns sistemas retêm a atividade de seus precursores hepoxilinas. Com base nesses estudos, foi proposto que as hepoxilinas e trioxilinas atuam na fisiologia e patologia humana, por exemplo, promovendo respostas à inflamação e dilatando artérias para regular o fluxo sanguíneo regional e a pressão arterial.

História

HxA3 e HxB3 foram identificados pela primeira vez, denominados, que mostraram ter atividade biológica na estimulação da secreção de insulina em ilhotas pancreáticas de rato em cultura de Langerhans no Canadá em 1984 por CR Pace-Asciak e JM Martin. Pouco depois, Pace-Asciak identificou, nomeou e mostrou ter atividade secretagoga de insulina HxA4 e HxB4.

Nomenclatura

HxA3, HxB3 e seus isômeros são diferenciados da maioria dos outros eicosanóides (isto é, moléculas de sinalização feitas pela oxidação de ácidos graxos de 20 carbonos) por conterem resíduos de epóxido e hidroxila ; eles são estruturalmente diferenciados em particular de duas outras classes de eicosanóides derivados do ácido araquidônico, os leucotrienos e as lipoxinas , por não possuírem ligações duplas conjugadas . HxA4 e HxB4 são diferenciados de HxA3 e HxB3 por possuírem quatro em vez de três ligações duplas . Os eicosanóides não clássicos 14,15-HxA3 e 14,15-HxB3 distinguem-se das hepoxilinas acima mencionadas por serem formados por uma via metabólica diferente e diferirem no posicionamento de seus resíduos epóxido e hidroxila. Duas outras classes de ácidos graxos de epóxiálcool, aqueles derivados do ácido graxo poliinsaturado de 22 carbonos, ácido docosahexaenóico, e do ácido graxo de 18 carbonos, ácido linoléico, são distinguidos das hepoxilinas acima mencionadas por seu comprimento de cadeia de carbono; eles são denominados semelhantes à hepoxilina em vez de hepoxilinas. Um derivado do ácido linoléico semelhante à hepoxilina é formado no ácido linoléico que é esterificado em uma esfingosina em um lipídio complexo denominado ômega-hidroxilacil-esfingosina esterificada (EOS).

Nota sobre ambiguidades de nomenclatura

As identidades estruturais completas das hepoxilinas e compostos semelhantes à hepoxilina na maioria dos estudos não são claras em dois aspectos importantes. Primeiro, a quiralidade R versus S de seu resíduo hidroxi no inicial e na maioria dos estudos subsequentes é indefinida e, portanto, dada com, por exemplo, HxB3 como 10 R / S -hidroxi ou apenas 10-hidroxi. Em segundo lugar, a quiralidade R , S versus S , R do resíduo epóxido nestes estudos anteriores também fica indefinida e dada com, por exemplo, HxB3 como 11,12-epóxido. Embora alguns estudos posteriores tenham definido a quiralidade desses resíduos para os produtos que isolaram, muitas vezes não está claro se os estudos anteriores trataram de produtos que tinham exatamente a mesma quiralidade ou uma diferente quiralidade nesses resíduos.

Bioquímica

Produção

HxA3 e HxB3 humanos são formados em uma reação de duas etapas. Primeiro, o oxigênio molecular (O ₂ ) é adicionado ao carbono 12 do ácido araquidônico (ou seja, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-ácido eicosatetraenóico) e, simultaneamente, a ligação dupla 8 Z neste araquidonato se move para a posição 9 E para formar o produto intermediário , 12 S -5Z -hydroperoxy, 8Z, 10E, 14Z-ácido eicosatetraenóico (isto é, 12 S de ácido -hydroperoxyeicosatetraenoic ou 12 S -HPETE). Em segundo lugar, 12 S -HpETE é convertido nos produtos de hepoxilina, HxA3 (ou seja, 8 R / S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 9 E , 14 Z- ácido eicosatrienóico) e HxB3 (ou seja, 10 R / S - hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z de ácido -eicosatrienoic). Esta reação metabólica de duas etapas é ilustrada abaixo:

A segunda etapa desta reação, a conversão de 12 ( S ) -HpETE em HxA3 e HxB3, pode ser catalisada por ALOX12 como uma propriedade intrínseca da enzima. Com base em estudos de nocaute de gene , no entanto, a lipoxigenase epidérmica, ALOXE3 , ou mais corretamente, seu ortólogo de camundongo Aloxe3, parece responsável pela conversão de 12 ( S ) -HpETE em HxB3 na pele de camundongos e no tecido espinhal. É sugerido que ALOXE3 contribui em parte ou totalmente para a produção de HxB3 e talvez de outras hepoxilinas pelos tecidos onde é expresso, como a pele. Além disso, os ácidos graxos insaturados contendo hidroperóxido podem se reorganizar de forma não enzimática para formar uma variedade de isômeros de epóxi-álcool. Sugere-se que o 12 ( S ) -HpETE formado nos tecidos pode se reorganizar de forma não enzimática para formar HxA3 e HXB3. Ao contrário dos produtos feitos por ALOX12 e ALOXE3, que são estereoespecíficos por formar apenas HxA3 e HxB3, no entanto, esta produção não enzimática de hepoxilinas pode formar uma variedade de isômeros de hepoxilina e ocorrer como um artefato de processamento de tecido. Finalmente, celulares peroxidases prontamente e rapidamente reduzir o 12 ( S ) -HPETE para o seu análogo hidroxilo, 12 S -hidroxi-5Z, 8Z, 10E, 14Z-eicosatetraenóico ácido (12, S -HETE; ver ácido 12-hidroxieicosatetraenóico , esta reacção compete com a reação de formação de hepoxilina e em células que expressam atividade peroxidase muito alta pode ser responsável pelo bloqueio da formação das hepoxilinas.

ALOX15 é responsável por metabolizar o ácido araquidônico em 14,15-HxA3 e 14,15-HxB3, conforme indicado na reação de duas etapas a seguir que primeiro forma 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E - ácido eicosatetraenóico (15 S -HPETE) e, em seguida, dois isómeros específicos de 11 S / R -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 12 e de ácido -eicosatrienoic (isto é, 14,15-HxA3) e 13 S / R) -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z de ácido -eicosatrienoic (isto é, 14,15-HxB3):

ALOX15 parece capaz de conduzir ambas as etapas nesta reação, embora outros estudos possam mostrar que ALOXE3, rearranjos não enzimáticos e a redução de 15 S -HpETE a 15 ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E ácido -eicosatetraenoic (isto é, 15 S -HETE; ver ácido 15-hydroxyicosatetraenoic ) pode estar envolvida na produção de 14,15-HxA3 e 14,15-HxB3 como eles são em que de HxA3 e HxB3.

Produção dos metabólitos semelhantes à hepoxilina de ácido docosahexaenóico, 7R / S -hidroxi-10,11-epoxi-4 Z , 7 E , 13 Z , 16 Z , 19 Z- ácido docosahexaenóico (isto é, ácido 7-hidroxi-bis-α -dihomo-HxA5) e 10-hidroxi-13,14-epoxi-4 Z , 7 EZ , 11 E , 16 Z , 19 Z- ácido docosapentaenóico (isto é, 10-hidroxi-bis-α-dihomo-HxA5) foi formado ( ou inferida para ser formada com base na formação de seus metabólitos tiidroxi (ver trioxilinas, abaixo) como resultado da adição de ácido docosahexaenóico à glândula pineal ou hipocampo isolado de ratos; a (s) via (s) de fabricação desses produtos não foram descritas.

Um metabólito do ácido linoléico semelhante à hepoxilina se forma na pele de humanos e roedores. Esta hepoxilina é esterificada em esfinganina em um complexo lipídico denominado EOS (isto é, ômega-hidroxiacil-esfingosina esterificada, consulte Lipoxigenase # Função e classificação biológica # Lipoxigenases humanas ) que também contém um ácido graxo de cadeia muito longa . Nesta via, ALOX12B metaboliza o ácido linoleico esterificado para a sua 9 R derivado -hydroperoxy e, em seguida, ALOXE3 metaboliza este intermediário para a sua 13 R -hidroxi-9, R , 10 R produto epoxi. A via funciona para fornecer ácidos graxos de cadeia muito longa ao envelope lipídico cornificado da superfície da pele.

Mais metabolismo

HxA3 é extremamente instável e HxB3 é moderadamente instável, decompondo-se rapidamente em seus produtos tri-hidroxi, por exemplo, durante procedimentos de isolamento que usam métodos até mesmo levemente ácidos; eles também são rapidamente metabolizados enzimaticamente nas células para esses mesmos produtos tri-hidroxi, denominados trioxilinas (TrX's) ou ácidos tri-hidroxieicoxatrienóicos (THETA's); HxA3 é convertido em ácido 8,11,12-trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatrienoico (trioxilina A3 ou TrXA3) enquanto TxB3 é convertido em 10,11,12-trihidroxi-5 Z , 8 Z , 14 Z ácido -eicosatrienóico (trioxilina B3 ou TrXB3). Um terceiro ácido tri-hidroxi,-8,9,12-tri-hidroxi-5 Z , 10 E , 14 Z de ácido eicosatrienóico (trioxilin C3 ou TrXC3), foi detectada em tecidos de coelho e rato aorta incubadas com ácido araquidónico. O metabolismo de HxA3 em TrXA3 e HXB3 em TrX é realizado por epóxido hidrolase solúvel no fígado de camundongo; uma vez que é amplamente distribuído em vários tecidos de várias espécies de mamíferos, incluindo humanos, a epóxido hidrolase solúvel pode ser a principal enzima responsável pelo metabolismo destes e talvez de outros compostos de hepoxilina. Parece possível, no entanto, que outras epóxido hidrolases de ação semelhante , como a epóxido hidrolase microssômica ou a epóxido hidrolase 2, possam ter atividade de hepoxilina hidrolase. Embora os produtos trihidroxi da síntese de hepoxilina sejam geralmente considerados inativos e a via sEH, portanto, considerada como funcionando para limitar as ações das hepoxilinas, alguns estudos descobriram que TrXA3, TrXB3 e TrXC3 foram mais poderosos do que HxA3 no relaxamento de camundongos pré-contraídos artérias e que TrXC3 era um relaxante relativamente potente da aorta pré-contraída de coelhos.

HxA3 foi convertido através de uma adição de Michael catalisada pela glutationa transferase ao seu conjugado de glutationa , HxA3-C, isto é, 11-glutationil-HxA3, em um sistema livre de células ou em homogenatos de tecido do hipocampo cerebral de rato ; O HxA3-C provou ser um potente estimulador da hiperpolarização da membrana em neurônios CA1 do hipocampo de rato. Esta formação de hepoxilina A3-C parece análoga à formação de leucotrieno C4 pela conjugação de glutationa a leucotrieno A4 . Conjugados de glutationa de 14,15-HxA3 e 14,15-HxB3 também foram detectados na linha celular de Reed-Sternberg da doença de Hodgkin humana , L1236.

HxB3 e TrX3 são encontrados esterificados na posição sn -2 do fosfolipídeo em lesões de psoríase humana e amostras de acilato de pele psoriática humana HxBw e TrX2 nestes fosfolipídeos in vitro .

Efeitos fisiológicos

Praticamente todos os estudos biológicos com hepoxilinas foram conduzidos em animais ou in vitro em tecidos animais e humanos. No entanto, esses estudos fornecem resultados diferentes para espécies específicas que complicam sua relevância para os humanos. A tradução útil desses estudos para a fisiologia humana, patologia e medicina clínica e terapias requer muitos estudos adicionais.

Inflamação

HxA3 e HxB3 possuem ações pró-inflamatórias, por exemplo, estimulando a quimiotaxia de neutrófilos humanos e aumentando a permeabilidade dos capilares da pele. Estudos em humanos descobriram que a quantidade de HxB3 é> 16 vezes maior nas lesões psoriáticas do que na epiderme normal. Está presente em escalas psoriáticas em ~ 10 micromolar, uma concentração que é capaz de exercer efeitos biológicos; A HxB3 não foi detectada nesses tecidos, embora sua presença tenha sido fortemente indicada pela presença de seu metabólito, TrXB3, em níveis relativamente altos nas escalas psoriáticas, mas não no tecido epidérmico normal. Esses resultados sugerem que os efeitos pró-inflamatórios de HxA3 e HxB3 podem contribuir para a resposta inflamatória que acompanha a psoríase e talvez outras doenças inflamatórias da pele. HxA3 também tem implicado na promoção da resposta inflamatória baseada em neutrófilos a várias bactérias nos intestinos e pulmões de roedores. isso permite que essa hepoxilina também promova a resposta inflamatória de humanos em outros tecidos, principalmente naqueles com superfície mucosa , além da pele. Além disso, HxA3 e um análogo sintético de HxB3, PBT-3, induzem neutrófilos humanos a produzir armadilhas extracelulares de neutrófilos , isto é, matrizes de fibrilas extracelulares ricas em DNA capazes de matar patógenos extracelulares enquanto minimizam o tecido; portanto, essas hepoxilinas podem contribuir para a imunidade inata por serem responsáveis ​​pela morte direta de patógenos.

Circulação

Além de 12 S- HETE e 12 R -HETE (ver 12-HETE # pressão arterial ), HxA3, TrXA3 e TrXC3, mas nem HxB3 nem TrXB3 relaxam as artérias mesentéricas de camundongo pré-contraídas pelo tromboxano A2 ) (TXA2). Mecanicamente, esses metabólitos se formam no endotélio vascular , movem-se para o músculo liso subjacente e revertem a contração do músculo liso causada pelo TXA2 ao funcionar como um antagonista do receptor , ou seja, inibem competitivamente a ligação do TXA2 ao seu receptor de tromboxano , a isoforma α . Em contraste, o epóxi-álcool derivado da 15-lipoxigenase e os metabólitos tri-hidroxi do ácido araquidônico viz., Ácido 15-hidroxi-11,12-epoxyeicosatrienóico, 13-hidroxi-14,15-epoxi-eicosatrienóico (um isômero 14,15-HxA4) e o ácido 11,12,15-triidroxieicosatrienoico dilata a aorta de coelho por um mecanismo de fator de hiperpolarização derivado do endotélio (EDHF), ou seja, eles se formam no endotélio dos vasos, movem-se para músculos lisos subjacentes e desencadeiam uma resposta de hiperpolarização (biologia) induzida relaxamento ligando-se ae assim abrindo sua pequena condutância sensível à apamina (SK) Canal de potássio ativado por cálcio # canais SK . Os metabólitos citados podem usar um ou outro desses dois mecanismos em diferentes leitos vasculares e em diferentes espécies animais para contribuir na regulação do fluxo sanguíneo regional e da pressão arterial. Embora o papel desses metabólitos na vasculatura humana não tenha sido estudado, 12 S- HETE, 12 R -HETE, HxA3, TrXA3 e TrXC3 inibem a ligação de TXA2 ao receptor de tromboxano humano.

Percepção da dor

HXA3 e HXB3 parecem responsáveis ​​pela resposta de hiperalgesia e alodinia tátil (dor causada por um estímulo normalmente não doloroso) de camundongos à inflamação da pele. Nesse modelo, as hepoxilinas são liberadas na medula espinhal e ativam diretamente os receptores TRPV1 e TRPA1 para aumentar a percepção da dor. TRPV1 (o receptor transiente de canal catiônico potencial subfamília V membro 1 (TrpV1), também denominado receptor de capsaicina ou receptor vanilóide ) e TRPA1 (receptor transiente canal catiônico potencial, membro A1) são canais iônicos da membrana plasmática nas células; esses canais são conhecidos por estarem envolvidos na percepção da dor causada por estímulos físicos e químicos exógenos e endógenos em uma ampla gama de espécies animais, incluindo humanos.

Estresse oxidativo

Células de ilhotas pancreáticas RINm5F de rato cultivadas submetidas a estresse oxidativo secretam HxB3; HxB3 (e HxA3), por sua vez, regula positivamente as enzimas peroxidases que atuam para diminuir esse estresse; é proposto que esta indução de oxidases desencadeada por HxB3 constitui uma resposta de defesa compensatória geral usada por uma variedade de células para proteger sua vitalidade e funcionalidade.

Secreção de insulina

As ações secretoras de insulina de HxA3 e HxB3 em células isoladas de ilhotas pancreáticas de rato envolvem sua capacidade de aumentar ou potenciar a atividade secretora de insulina da glicose, requer concentrações muito altas (por exemplo, 2 micromolar) de hepoxilinas e não foi estendido para intacta animais ou humanos.

As hepoxilinas também são produzidas no cérebro.

Referências