Angioedema hereditário - Hereditary angioedema

Angioedema hereditário
Outros nomes Edema angioneurótico hereditário (HANE), edema angioneurótico familiar
Mão inchada durante um ataque de angioedema hereditário .. jpg
Mão direita inchada durante um ataque de angioedema hereditário.
Especialidade Hematologia
Sintomas Ataques recorrentes de inchaço grave
Início usual Infância
Duração Ataques duram alguns dias
Tipos Tipo I, II, III
Causas Desordem genética ( autossômica dominante )
Método de diagnóstico Medindo os níveis de inibidor de C4 e C1 .
Diagnóstico diferencial Obstrução intestinal , outros tipos de angioedema
Prevenção Inibidor de C1
Tratamento Cuidados de suporte , medicamentos
Medicamento Inibidor de C1 , ecallantide , icatibant
Prognóstico 25% de risco de morte se as vias aéreas envolvidas (sem tratamento)
Frequência ~ 1 em 50.000

O angioedema hereditário ( AEH ) é um distúrbio que resulta em ataques recorrentes de inchaço grave . O edema afeta mais comumente os braços, pernas, rosto, trato intestinal e vias aéreas. Se o trato intestinal for afetado, podem ocorrer dores abdominais e vômitos . O inchaço das vias aéreas pode resultar em sua obstrução e dificuldade para respirar. Sem tratamento preventivo , os ataques geralmente ocorrem a cada duas semanas e duram alguns dias.

Existem três tipos principais de HAE. Os tipos I e II são causados ​​por uma mutação no gene SERPING1 , que produz a proteína inibidora de C1, enquanto o tipo III geralmente é devido a uma mutação no gene F12 (fator XII). O resultado é o aumento dos níveis de bradicinina , que promove o inchaço. A condição pode ser herdada dos pais de uma pessoa de maneira autossômica dominante ou ocorrer como uma nova mutação. Os gatilhos para um ataque podem incluir um pequeno trauma ou estresse, mas os ataques costumam ocorrer sem qualquer evento precedente óbvio. O diagnóstico dos tipos I e II é baseado na medição dos níveis dos inibidores C4 e C1.

A gestão do HAE envolve esforços para prevenir os ataques e o tratamento dos ataques, caso ocorram. Durante uma crise, podem ser necessários cuidados de suporte , como fluidos intravenosos e suporte das vias aéreas. Os medicamentos inibidores de C1 podem ser usados ​​para prevenção e tratamento, enquanto ecallantide e icatibant podem ser usados ​​para tratar ataques agudos.

HAE afeta aproximadamente 1 em 50.000 pessoas. A condição geralmente é notada pela primeira vez na infância. Os tipos I e II afetam mulheres e homens igualmente, enquanto o tipo III afeta mulheres com mais freqüência do que homens. Quando a via aérea está comprometida, sem tratamento, o risco de morte é de cerca de 25%. Com o tratamento, os resultados geralmente são bons. A condição foi descrita pela primeira vez em 1888 pelo médico canadense William Osler .

sinais e sintomas

Pessoas com diagnóstico de angioedema hereditário apresentam inchaço recorrente nas extremidades, órgãos genitais , rosto , lábios , laringe ou trato gastrointestinal . Alguns pacientes descrevem uma sensação de plenitude, mas não dor ou coceira na área afetada, exceto aqueles com inchaços abdominais que frequentemente apresentam dor abdominal aguda. Outros sentem uma dor intensa, descrita como irradiando do osso para fora, juntamente com coceira intensa logo abaixo da pele e calor intenso, independentemente da área visada.

Os casos de inchaço ao redor da garganta ou laringe podem causar dificuldades respiratórias, caso o inchaço obstrua as vias aéreas. Isso é conhecido por causar um grande número de mortes em pessoas que sofrem do transtorno. Os episódios que atacam o trato gastrointestinal podem causar uma série de complicações, incluindo desidratação por não conseguir manter nada no estômago (o que, dependendo da duração do episódio, pode ser fatal). Sintomas de edema do trato gastrointestinal, incluindo vômitos violentos, dor intensa no meio, desidratação e exaustão intensa.

Algumas pessoas que sofrem de HAE experimentam ataques de 'errância'. Esses ataques se concentrarão em uma extremidade. Por exemplo: se a mão do sofredor inchar, ela passará pelo ciclo normal de inchaço antes de se 'transferir' para o membro de conexão (neste caso, do pulso para o antebraço) ou mover-se para a mão oposta. Quem sofre desse sintoma pode achar que seus episódios duram mais tempo e pode ter mais dificuldade para rastrear seus gatilhos.

Herança

Como o HAE é uma doença autossômica dominante , não há diferença entre os sexos na transmissão e ambos os sexos têm a mesma probabilidade de receber o gene mutado de seus pais. Em um exemplo, um pai (indivíduo A) com um gene mutado para HAE, tem a doença, enquanto sua esposa (indivíduo B) com 2 cópias não mutadas do gene inibidor de C1 e não tem a doença. A possibilidade de um cruzamento entre eles dá as possibilidades mostradas: dois de seus filhos terão a doença (AEH) e os demais não.

O pai afetado que tem HAE tem uma mutação em um de seus genes (C1-INH). Cada um de seus filhos, independentemente do sexo, terá 50% de chance de herdar dele o gene mutado C1-INH. HAE é geralmente referido como uma condição "dominante" porque é necessária apenas uma mutação em um dos dois genes C1-INH em um portador para causar a doença.

A prevalência de AEH é relativamente baixa - entre 1 em cada 10.000 a 1 em cada 50.000 pessoas. A maioria das pessoas com AEH adquire uma mutação do inibidor da C1 esterase (C1-INH) de um de seus pais. Um pai com AEH geralmente tem 50% de probabilidade de transmitir essa condição para um de seus filhos de ambos os sexos, conforme mostrado na figura (Herança de HEA). Pessoas sem história anterior de podem adquirir AEH por alterações espontâneas no espermatozóide ou no óvulo. Em uma revisão de pacientes que não têm história de AEH na família, mas que têm níveis relativamente baixos de C1-INH mutado com angioedema persistente, 25% dos novos pacientes que tiveram AEH apresentaram alterações de C1-INH que não mostram sinais de herança.

Diagnóstico

Testes de complemento
C4 ( C ) FB ( A ) C3 CH50 Condições
 · ↓ ↓ ↓ PSG , C3 NeF AA
↓  · ↓  · HAE , C4D
 ·  ·  · ↓ TCPD
↓  · / ↓ ↓ ↓ SLE
↑ ↑ ↑ ↑ inflamação

Reconhecer o HAE é frequentemente difícil devido à grande variabilidade na expressão da doença. O curso da doença é diverso e imprevisível, mesmo em um único paciente ao longo de sua vida. Esta doença pode ser semelhante em sua apresentação a outras formas de angioedema resultantes de alergias ou outras condições médicas, mas é significativamente diferente na causa e no tratamento. Quando o AEH é diagnosticado erroneamente como uma alergia, é mais comumente tratado com esteróides e epinefrina, drogas que geralmente são ineficazes no tratamento de um episódio de AEH. Outros diagnósticos incorretos resultaram em cirurgia exploratória desnecessária para pacientes com inchaço abdominal e outros pacientes com AEH relatam que sua dor abdominal foi erroneamente diagnosticada como psicossomática.

AEH é responsável por apenas uma pequena fração de todos os casos de angioedema. Para evitar consequências potencialmente fatais, como obstrução das vias aéreas superiores e cirurgia abdominal desnecessária, a importância de um diagnóstico correto não pode ser superestimada.

HAE deve ser considerado se um paciente apresentar:

  • Angioedema recorrente (sem urticária)
  • Episódios recorrentes de dor abdominal e vômitos
  • Edema de laringe
  • História familiar positiva de angioedema

Um exame de sangue, idealmente realizado durante um episódio, pode ser usado para diagnosticar a doença. Medida: fator 4 do complemento sérico (C4), proteína antigênica do inibidor C1 (C1-INH), nível funcional do inibidor C1 (C1-INH), se disponível. A análise dos níveis de inibidor do complemento C1 pode desempenhar um papel no diagnóstico. C4 e C2 são componentes complementares.

Tipos

Existem três tipos de deficiência de inibidor de C1:

O HAE tipo I é causado principalmente por uma deficiência nas proteínas do sangue ( inibidores da C1 esterase ), que normalmente suprimem a ativação do sistema complemento . A superestimulação resultante desse sistema leva à produção de anafilatoxinas inflamatórias , que afetam o fluxo de fluidos corporais entre o sistema vascular e os tecidos corporais. Essa deficiência é responsável por aproximadamente 80–85% dos casos.

O AEH tipo II é uma forma menos frequente desse transtorno e é responsável por 15 a 20% dos casos. Nesse tipo, são produzidas proteínas inibidoras de C1 atípicas, que são menos capazes de suprimir a ativação do sistema complemento. Como o HAE tipo I, isso resulta em uma superestimulação desse sistema.

HAE tipo III é raro e só foi documentado recentemente. Ao contrário dos tipos I e II, esta forma não parece estar ligada à deficiência de inibidor de C1. Este tipo afeta principalmente mulheres e parece ser influenciado pelo contato com estrogênios e também pela terapia de reposição hormonal (por exemplo, anticoncepcionais orais). Sua patogênese é creditada ao aumento da atividade da enzima quininogenase, que leva ao aumento dos níveis de bradicinina . Outros pacientes com AEH tipo III apresentam alterações no gene F12, que codifica uma proteína que participa da coagulação sanguínea . Alguns pacientes com AEH tipo III têm uma mutação no gene F12 que produz uma proteína envolvida na coagulação do sangue. Devido aos resultados de um teste genético em 4 famílias alemãs afetadas, acredita-se que esse tipo de doença seja causado por um gene causador da doença no cromossomo 5q.35.2-q35.3.

Prevenção

O tratamento com inibidores da ECA é contra-indicado nessa condição, pois esses medicamentos podem levar ao acúmulo de bradicinina, o que pode precipitar episódios de doença.

Longo prazo

Pessoas nas quais os episódios ocorrem pelo menos uma vez por mês ou que apresentam alto risco de desenvolver edema de laringe requerem prevenção em longo prazo. Existem vários ensaios clínicos de fase III que abordam a profilaxia e terapia do AEH. Isso levou ao licenciamento do pdC1INH em muitas partes do mundo; antagonistas do receptor de bradicinina ( icatibant ) na Europa; inibidores de calicreína ( ecallantide e lanadelumab ) nos Estados Unidos; e terapia de substituição de C1-INH recombinante (rhC1INH; conestate alfa) na Europa. O ácido tranexâmico demonstrou ser uma terapia relativamente ineficaz. A profilaxia com danazol continua sendo uma opção, mas agora os agentes terapêuticos estão sendo mais usados ​​para profilaxia por causa dos eventos adversos do danazol. Para as pessoas que precisam de profilaxia de longo prazo, a terapia domiciliar, que permite a autoadministração do produto, é considerada parte integrante para permitir aos pacientes uma qualidade de vida normal.

Em 2018, a Food and Drug Administration aprovou o lanadelumab , um anticorpo monoclonal injetável , para prevenir ataques de HAE tipos I e II em pacientes com mais de 12 anos. Lanadelumab inibe a enzima plasmática calicreína , que libera as quininas bradicinina e calidina de seus precursores de quininogênio e é produzido em excesso em indivíduos com AEH tipos I e II.

O Berotralstat foi aprovado nos Estados Unidos em dezembro de 2020, para a prevenção de crises de angioedema hereditário em pessoas com mais de 12 anos de idade.

Curto prazo

A prevenção de curto prazo é normalmente administrada antes da cirurgia ou tratamento dentário. Na Alemanha, o concentrado C1-INH é usado para isso e administrado 1–1,5 horas antes do procedimento. Em países onde o concentrado de inibidor de C1 não está disponível ou está disponível apenas em uma emergência (edema de laringe), o tratamento com androgênios em altas doses é administrado por 5–7 dias.

Gestão

O objetivo do tratamento agudo é interromper a progressão do edema o mais rápido possível, o que pode salvar vidas, especialmente se o inchaço for na laringe . Na Alemanha, a maioria do tratamento agudo consiste em concentrado de inibidor de C1 do sangue de um doador, que deve ser administrado por via intravenosa; entretanto, na maioria dos países europeus, o concentrado de inibidor de C1 está disponível apenas para pacientes que estão participando de programas especiais. Em situações de emergência em que o concentrado de inibidor de C1 não está disponível, plasma fresco congelado (FFP) pode ser usado como alternativa, pois também contém inibidor de C1.

Outras modalidades de tratamento podem estimular a síntese do inibidor C1 ou reduzir o consumo do inibidor C1. O inibidor de C1 purificado, derivado de sangue humano, tem sido usado na Europa desde 1979. Vários tratamentos com inibidores de C1 estão agora disponíveis na Food and Drug Administration dos EUA e dois produtos inibidores de C1 estão agora disponíveis no Canadá. O Berinert P (CSL Behring), que é pasteurizado, foi aprovado pelo FDA em 2009 para ataques agudos. Cinryze (ViroPharma), que é nanofiltrado, foi aprovado pelo FDA em 2008 para profilaxia. Ruconest (Pharming) é um inibidor C1 recombinante aprovado nos EUA e na Europa que não apresenta o risco de transmissão de doenças infecciosas devido a patógenos humanos transmitidos pelo sangue.

O medicamento ecallantide inibe a calicreína plasmática e foi aprovado pelo FDA (mas não na Europa) para ataques agudos em 2009. Icatibant inibe o receptor de bradicinina B2 e foi aprovado na Europa e nos EUA. No AEH, os estímulos específicos que anteriormente levaram a ataques podem precisar ser evitados no futuro. Não responde a anti - histamínicos , corticosteroides ou epinefrina .

Prognóstico

Cerca de 25% dos afetados morrem nas primeiras duas décadas de vida, principalmente por falta de tratamento.

Epidemiologia

Os dados sobre a epidemiologia do angioedema são limitados. A incidência de HAE é de um em 10.000–50.000 pessoas nos Estados Unidos e Canadá. As taxas de mortalidade são estimadas em 15–33%, resultando principalmente de edema laríngeo e asfixia. HAE leva a 15.000-30.000 visitas ao departamento de emergência por ano.

Sociedade e cultura

Existem associações nacionais para pacientes com HAE e suas famílias em vários países ao redor do mundo. Essas associações nacionais são membros da organização global HAEi - Organização Internacional de Pacientes para Deficiências de Inibidores de C1. HAEi se dedica a aumentar a conscientização sobre as deficiências do inibidor C1 em todo o mundo. É uma rede internacional sem fins lucrativos estabelecida para promover a cooperação, coordenação e compartilhamento de informações entre especialistas em HAE e associações nacionais de pacientes em HAE, a fim de ajudar a facilitar a disponibilidade de diagnóstico e tratamento eficazes de deficiências do inibidor C1 em todo o mundo.

The Assistance Fund Inc. é uma organização americana sem fins lucrativos que oferece assistência de co-pagamento para medicamentos que tratam de HAE e está aberta a qualquer cidadão americano ou imigrante que tenha seguro.

Lisa Sanders uma vez descreveu um caso em sua coluna nos tempos de Nova York sobre um caso misterioso de angioedema hereditário causado por pílulas anticoncepcionais

Pesquisar

Encontra-se em curso o desenvolvimento clínico de várias novas substâncias ativas, que intervêm no processo da doença de diferentes formas.

O Pharming Group NV anunciou em 24 de junho de 2010 que a Agência Europeia de Medicamentos adotou um parecer positivo sobre o conestate alfa (nome comercial Ruconest), um inibidor de C1 para o tratamento de crises agudas de angioedema.

Ecallantide , um inibidor de peptídeo da calicreína , recebeu status de órfão para HAE e mostrou resultados positivos em estudos de fase III.

Icatibant (comercializado como Firazyr) é um antagonista seletivo do receptor de bradicinina , que foi aprovado na Europa e foi aprovado nos EUA pelo FDA em agosto de 2011. Após resultados iniciais limítrofes, este medicamento se mostrou eficaz em estudos de fase III. Cinryze foi aprovado pelo FDA em outubro de 2008.

Referências

Leitura adicional

links externos

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