Síndrome IPEX - IPEX syndrome
Síndrome IPEX | |
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Outros nomes | Enteropatia autoimune tipo 1 |
A síndrome IPEX é herdada via recessiva ligada ao X | |
Especialidade | Imunologia |
Sintomas | Linfadenopatia |
Causas | Mutação do gene FOXP3 |
Método de diagnóstico | História familiar, teste genético |
Tratamento | TPN (finalidade nutricional), ciclosporina A e FK506, transplante de medula óssea |
Immunodysregulation poliendocrinopatia enteropatia ligada a X (ou IPEX ) síndrome é uma doença rara associada à disfunção do gene que codifica factor de transcrição caixa forkhead P3 ( FOXP3 ), amplamente considerado o principal regulador da célula T reguladoras linhagem. Isso leva à disfunção das células T reguladoras CD4 + e à subsequente autoimunidade . O distúrbio é uma das síndromes polendócrinas autoimunes e se manifesta com enteropatia autoimune, dermatite psoriasiforme ou eczematosa , distrofia ungueal , endocrinopatias autoimunes e doenças cutâneas autoimunes, como alopecia universalis e penfigoide bolhoso . O gerenciamento do IPEX tem obtido sucesso limitado no tratamento da síndrome por transplante de medula óssea .
Apresentação
O critério mais representativo para o diagnóstico da síndrome IPEX é a enteropatia autoimune. Os primeiros sintomas da enteropatia começam no primeiro dia de vida e são caracterizados por diarreia, vômitos, gastrite, íleo e colite. A segunda marca registrada é o diabetes tipo 1 (DM1) e a pior complicação disso é a destruição do pâncreas confirmada por exames histológicos. A dermatite é o próximo sinal e pode se apresentar em três formas: eczematiforme (principalmente dermatite atópica), ictiosiforme e psoriasiforme ou combinações das mesmas. Outras manifestações cutâneas podem incluir queilite, onicodistrofia e alopecia. Ao lado das três triadas de sintomas mais significativas durante essa síndrome, outros sintomas não tão típicos incluem: disfunção tireoidiana e renal, contagem reduzida de trombócitos e neutrófilos, artrite, esplenomegalia, linfadenopatia e infecções.
História familiar de pacientes com IPEX
Os pacientes com IPEX geralmente nascem com peso e comprimento normais a termo. No entanto, os primeiros sintomas podem se manifestar nos primeiros dias de vida, e alguns casos relatados rotularam recém-nascidos com retardo de crescimento intrauterino e evidência de mecônio no líquido amniótico.
Tríade de sintomas
Um curso sério da doença é marcado por uma tríade de sintomas: diarreia intratável, DM1 e eczema .
As manifestações clínicas incluem: enteropatia, manifestações cutâneas, endocrinopatia, anomalias hematológicas, infecções, anemia hemolítica autoimune e alergia alimentar.
Genética
A síndrome IPEX é herdada em homens por meio de uma forma recessiva ligada ao x , pois o gene FOXP3, cuja localização citogenética é Xp11.23, está envolvido no mecanismo dessa condição. O gene FOXP3 tem 12 exons e seu quadro aberto de leitura completa codifica 431 aminoácidos. FOXP3 é um membro da família FKH de fatores de transcrição e contém um domínio amino-terminal rico em prolina (PRR), um dedo de zinco central (ZF) e domínios zíper de leucina (LZ) importantes para as interações proteína-proteína e um terminal carboxila Domínio FKH necessário para localização nuclear e atividade de ligação ao DNA. Em humanos, os exons 2 e 7 são spliced e excluídos da proteína. Uma grande variedade de mutações foi encontrada, incluindo substituições de base única, deleções e mutações de splicing. Uma consequência do mau funcionamento da expressão do FOXP3 leva a um defeito na produção de Treg. Esses pacientes não têm células Tregs CD4 + / CD25 + / FOXP3 + circulantes. A expressão reduzida de FOXP3 foi descrita, e esses pacientes podem expressar níveis normais de proteína disfuncional, o que leva a sintomas leves mais tarde na vida ou durante o período neonatal. No caso de suspeita de pacientes com síndrome IPEX devem ter testes genéticos, até mesmo se as células T FOXP31 estão presentes no periphery.Mutation de FOXP3 que conduz a expressão de avaria proteína é muitas vezes localizada no domínio de ligação a DNA denominada forkhead domínio. A proteína truncada não pode se ligar ao seu sítio de ligação ao DNA e, portanto, sua função em relação ao desenvolvimento e funcionamento dos linfócitos T reguladores é prejudicada. A ausência ou disfunção de células T reguladoras é a causa dos sintomas autoimunes .
Dados de 2018 descrevem mais de 70 mutações no gene FOXP3 levando à síndrome IPEX. No entanto, esse número ainda está mudando com novos casos e descobertas chegando. Por exemplo, em 2010 havia apenas 20 mutações de FOXP3 conhecidas na literatura.
Vias FOXP3
FOXP3 pode funcionar tanto como um repressor e um trans -activator de culas Treg, dependendo das interacções com outras proteínas. FOXP3 expressa sua atividade controlando a transcrição, bem como influenciando mudanças epigenéticas e modificações pós-transcricionais. O domínio repressor N-terminal de FOXP3 pode alterar a transcrição ou a regulação epigenética das células Treg. A atividade de transcrição está mudando por meio da interação do domínio N-terminal com Eos, que se associa a CtBP1 e forma um complexo corepressor que se liga ao promotor IL2 e permite que FOXP3 reprima a transcrição de IL2 em células Treg. FOXP3 forma complexos com a histona desacetilase (HDAC) sete, HDAC9, e a histona acetil transferase TIP60 converte a atividade epigenética das células Treg. O domínio N-terminal de FOXP3 também pode interagir com RORγ e RORα antagonizando a ação desses fatores de transcrição, inibindo assim a diferenciação de células TH17. FOXP3 está ligado à sinalização de TCR por fatores de transcrição downstream. Todas essas descobertas verificam a importância de FOXP3 na regulação da atividade transcricional / repressão de células Treg.
Mecanismo
Essa autoimunidade chamada IPEX é um ataque do próprio sistema imunológico do corpo contra os próprios tecidos e órgãos do corpo. O início precoce desta doença em homens causa aumento grave dos órgãos linfóides secundários e diabetes dependente de insulina
Esta condição indica a perda de células T reguladoras CD4 + CD25 + e expressa o fator de transcrição Foxp3. A diminuição do Foxp3 é uma consequência da ativação não verificada de células T, que é secundária à perda de células T regulatórias .
As causas de morte incluem hemorragia, sepse, diarreia intratável e complicações diabéticas
Diagnóstico
A detecção precoce da doença é crucial porque a mortalidade é elevada sem tratamento. O diagnóstico de síndrome ligada ao X de enteropatia polendocrinopatia de imunodisregulação é consistente com os seguintes critérios:
- Tríade clínica
- História de família
- Achados laboratoriais : concentração sérica elevada de IgE, eosinofilia, anemia autoimune e diminuição do número de células Treg FOXP3.
- Teste genético: teste de um único gene e painel multigênico.
Tratamento
Em termos de tratamento, o seguinte é feito para controlar a síndrome IPEX nos indivíduos afetados (os corticosteroides são o primeiro tratamento que é usado):
- TPN (finalidade nutricional)
- Ciclosporina A e FK506
- Sirolimus (caso FK506 não seja eficaz)
- Fator estimulador de colônia de granulócitos
- Transplante de medula óssea
- Rituximab
Pesquisar
Em pesquisas com não humanos que foram conduzidas, existe também um modelo especial de camundongo que simula o desenvolvimento e a progressão da síndrome IPEX. Os camundongos modelo são chamados de "camundongos scurfy" e têm 2 pares de bases inseridos no gene Foxp3. Isso leva a uma mutação frameshift no gene Foxp3 e a proteína expressa é truncada, causando deficiência funcional das células Treg. Conseqüentemente, as células T CD4 + autorreativas e as células inflamatórias estão causando danos aos tecidos. Ao lado das células T CD4 + para o distúrbio inflamatório, as células B contribuem com a produção de autoanticorpos como os anticorpos antinucleares. Os ratos sofrem de baço e nódulos linfáticos aumentados, vermelhidão nos olhos e anomalias da pele. Os ratos também sofrem de problemas de imunidade e, após aproximadamente 3 semanas, morrem.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG (abril de 2018). "Da síndrome IPEX à mutação FOXP3: uma lição sobre desregulação imunológica" . Anais da Academia de Ciências de Nova York . 1417 (1): 5-22. Bibcode : 2018NYASA1417 .... 5B . doi : 10.1111 / nyas.13011 . PMID 26918796 .
- Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R (1 de janeiro de 2012). "Desregulação imunológica, polendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao x: um paradigma de imunodeficiência com autoimunidade" . Fronteiras em Imunologia . 3 : 211. doi : 10.3389 / fimmu.2012.00211 . PMC 3459184 . PMID 23060872 .
- Elzouki AY, Harfi HA, Nazer H, Stapleton FB, Oh W, Whitley RJ (10/01/2012). Textbook of Clinical Pediatrics . Springer Science & Business Media. ISBN 9783642022029.
links externos
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