Grande família de facilitadores - Major facilitator superfamily
| Superfamília de facilitador principal | |
|---|---|
 Estrutura Cristal da Permease de Lactose LacY.
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | MFS |
| Clã Pfam | CL0015 |
| TCDB | 2.A.1 |
| Superfamília OPM | 15 |
| CDD | cd06174 |
A superfamília de facilitadores principais ( MFS ) é uma superfamília de proteínas de transporte de membrana que facilita o movimento de pequenos solutos através das membranas celulares em resposta a gradientes quimiosmóticos .
Função
A superfamília de facilitadores principais (MFS) são proteínas de membrana que são expressas de forma ubíqua em todos os reinos da vida para a importação ou exportação de substratos alvo. Originalmente, acreditava-se que a família MFS funcionava principalmente na absorção de açúcares, mas estudos subsequentes revelaram que drogas, metabólitos, oligossacarídeos , aminoácidos e oxiânions eram todos transportados por membros da família MFS. Estas proteínas conduzem energicamente o transporte utilizando o gradiente eletroquímico do substrato alvo ( uniporter ), ou atuam como um cotransportador onde o transporte é acoplado ao movimento de um segundo substrato.
Dobrar
A dobra básica do transportador MFS é construída em torno de 12, ou em alguns casos, 14 hélices transmembrana (TMH), com dois feixes de hélice 6- (ou 7-) formados pelos domínios homólogos terminais N e C do transportador que estão conectados por uma alça citoplasmática estendida. As duas metades da proteína empacotam-se uma contra a outra em forma de concha, selando por meio de interações nas extremidades das hélices transmembrana e das alças extracelulares. Isso forma uma grande cavidade aquosa no centro da membrana, que é alternativamente aberta para o citoplasma ou periplasma / espaço extracelular. Revestindo essa cavidade aquosa estão os aminoácidos que ligam os substratos e definem a especificidade do transportador. Muitos transportadores de MFS são considerados dímeros por meio de métodos in vitro e in vivo , com algumas evidências que sugerem um papel funcional para esta oligomerização .
Mecanismo
O mecanismo de acesso alternado que se acredita ser a base do transporte da maioria dos transportes MFS é classicamente descrito como o mecanismo de "interruptor de balancim". Nesse modelo, o transportador se abre para o espaço extracelular ou citoplasma e, simultaneamente, sela a face oposta do transportador, evitando um caminho contínuo através da membrana. Por exemplo, no transportador MFS mais bem estudado, LacY , lactose e prótons ligam-se tipicamente do periplasma a locais específicos dentro da fenda aquosa. Isso leva ao fechamento da face extracelular e à abertura do lado citoplasmático, permitindo que o substrato entre na célula. Após a liberação do substrato, o transportador recicla para a orientação periplasmática.
Os exportadores e antiporters da família MFS seguem um ciclo de reação semelhante , embora os exportadores liguem o substrato no citoplasma e o extrudam para o espaço extracelular ou periplasmático, enquanto os antiporters ligam o substrato em ambos os estados para conduzir cada mudança conformacional. Enquanto a maioria das estruturas MFS sugerem grandes mudanças estruturais de corpo rígido com ligação ao substrato, os movimentos podem ser pequenos nos casos de substratos pequenos, como o transportador de nitrato NarK.
Transporte
As reações de transporte generalizadas catalisadas por porters MFS são:
- Uniport: S (out) ⇌ S (in)
- Symport: S (out) + [H + or Na + ] (out) ⇌ S (in) + [H + or Na + ] (in)
- Antiport: S 1 (out) + S 2 (in) ⇌ S 1 (in) + S 2 (out) (S 1 pode ser H + ou um soluto)
Especificidade do substrato
Embora inicialmente identificada como transportadores de açúcar, uma função conservada de procariotos a mamíferos, a família MFS se destaca pela grande diversidade de substratos transportados pela superfamília. Estes variam de pequenos oxiânions a grandes fragmentos de peptídeos. Outros transportadores de MFS são notáveis pela falta de seletividade, expulsando amplas classes de drogas e xenobióticos. Esta especificidade de substrato é amplamente determinada por cadeias laterais específicas que revestem a bolsa aquosa no centro da membrana. Embora um substrato de importância biológica particular seja freqüentemente usado para nomear o transportador ou família, também pode haver íons ou moléculas co-transportados ou vazados. Isso inclui moléculas de água ou íons de acoplamento que impulsionam energeticamente o transporte.
Estruturas
As estruturas cristalinas de vários transportadores MFS foram caracterizadas. As primeiras estruturas eram da glicerol-3-fosfato / fosfato permutador GlpT e a lactose - protão simportador LacY , que serviram para elucidar a estrutura global da família de proteínas e modelos iniciais fornecidos para a compreensão do mecanismo de transporte MFS. Uma vez que essas estruturas iniciais, outras estruturas MFS foram resolvidas, as quais ilustram a especificidade do substrato ou estados dentro do ciclo de reação. Enquanto as estruturas MFS iniciais resolvidas eram de transportadores bacterianos, recentemente as estruturas das primeiras estruturas eucarióticas foram publicadas. Estes incluem um transportador de fosfato fúngico PiPT, transportador de nitrato vegetal NRT1.1 e o transportador de glicose humana GLUT1 .
Evolução
A origem da dobra do transportador MFS básico está atualmente sob forte debate. Todas as permeases de MFS atualmente reconhecidas têm os dois domínios de seis-TMH dentro de uma única cadeia polipeptídica, embora em algumas famílias de MFS dois TMHs adicionais estejam presentes. As evidências sugerem que as permeases de MFS surgiram por um evento de duplicação intragênica em tandem nos primeiros procariotos. Este evento gerou a topologia de 12 hélices transmembrana de um dímero de 6 hélices primordial (presumido). Além disso, o motivo específico de MFS bem conservado entre TMS2 e TMS3 e o motivo relacionado, mas menos bem conservado entre TMS8 e TMS9, provam ser uma característica de virtualmente todas as mais de 300 proteínas MFS identificadas. No entanto, a origem do domínio primordial de 6 hélices está sob forte debate. Embora algumas evidências funcionais e estruturais sugiram que este domínio surgiu de um domínio 3-hélice mais simples, faltam evidências bioinformáticas ou filogenéticas que apoiem essa hipótese.
Significado médico
Os membros da família MFS são fundamentais para a fisiologia humana e desempenham um papel importante em uma série de doenças, por meio de ação aberrante, transporte de drogas ou resistência a drogas. O transportador OAT1 transporta vários análogos de nucleosídeos essenciais para a terapia antiviral. A resistência aos antibióticos é freqüentemente o resultado da ação dos genes de resistência ao MFS. Mutações em transportadores de MFS também podem ser causadoras de doenças neurodegerativas, distúrbios vasculares do cérebro e doenças de armazenamento de glicose.
Mutações de doenças
Mutações associadas a doenças foram encontradas em vários transportadores de MFS humanos; aqueles anotados no Uniprot estão listados abaixo.
| Nome | ID Uniprot | Função | Doença |
|---|---|---|---|
| SLC37A4 | O43826 | Transporta glicose-6-fosfato do citoplasma para o lúmen do retículo endoplasmático. Forma com a glicose-6-fosfatase o complexo responsável pela produção de glicose por meio da glicogenólise e da gliconeogênese. Portanto, ele desempenha um papel central na regulação homeostática dos níveis de glicose no sangue. | Doença de armazenamento de glicogênio tipo I |
| FLVCR1 | Q9Y5Y0 | Transportador de heme que exporta heme citoplasmático. Ele também pode exportar coproporfirina e protoporfirina IX, que são produtos intermediários na via biossintética do heme. Não exporta bilirrubina. A exportação de heme depende da presença de HPX e pode ser necessária para proteger as células eritróides em desenvolvimento da toxicidade do heme. A exportação de heme também oferece proteção contra heme ou toxicidades de ferro ferroso no fígado e no cérebro. Causa suscetibilidade ao FeLV-C in vitro. Necessário durante a erittopoiese para manter o equilíbrio do heme livre intracelular, uma vez que nos proeritroblastos, a síntese do heme se intensifica e seu acúmulo é tóxico para as células. | Retinite pigmentosa |
| SLC33A1 | O00400 | Provável transportador de acetil-CoA necessário para O-acetilação de gangliósidos. | Paraplegia espástica |
| SLC17A5 | Q9NRA2 | Transporta o ácido glucurônico e o ácido siálico livre para fora do lisossoma após sua clivagem dos sialoglicoconjugados em degradação, o que é necessário para a mielinização normal do SNC. Medeia a captação dependente do potencial de membrana de aspartato e glutamato em vesículas sinápticas e microvesículas semelhantes a sinápticas. Também funciona como um co-transportador eletrogênico 2NO (3) (-) / H (+) na membrana plasmática das células acinares da glândula salivar, mediando o efluxo de nitrato fisiológico, 25% dos íons nitrato circulantes são tipicamente removidos e secretados na saliva. | Doença de Salla |
| SLC2A10 | O95528 | Transportador de glicose facilitador. | Síndrome de tortuosidade arterial |
| SLC22A12 | Q96S37 | Necessário para uma reabsorção eficiente de urato nos rins. Regula os níveis de urato no sangue. Medeia a captação de urato saturável, facilitando a troca de urato por ânions orgânicos. | Hipouricemia |
| SLC16A1 | P53985 | Transportador de monocarboxilato acoplado a prótons. Catalisa o transporte rápido através da membrana plasmática de muitos monocarboxilatos, como lactato, piruvato, oxoácidos de cadeia ramificada derivados de leucina, valina e isoleucina, e os corpos cetônicos acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetato. Dependendo do tecido e das circunstâncias, medeia a importação ou exportação de ácido láctico e corpos cetônicos. Necessário para a assimilação normal de nutrientes, aumento do tecido adiposo branco e ganho de peso corporal quando em dieta rica em gordura. Desempenha um papel nas respostas celulares a uma dieta rica em gordura, modulando os níveis celulares de lactato e piruvato, pequenas moléculas que contribuem para a regulação das vias metabólicas centrais e secreção de insulina, com efeitos concomitantes nos níveis de insulina no plasma e na homeostase da glicose no sangue. | Hipoglicemia |
| SLC22A5 | O76082 | Transportador de carnitina de alta afinidade dependente de íons de sódio. Envolvido na captação celular ativa de carnitina. Transporta um íon sódio com uma molécula de carnitina. Também transporta cátions orgânicos, como tetraetilamônio (TEA), sem o envolvimento do sódio. | Deficiência sistêmica de carnitina primária |
| CLN3 | Q13286 | Envolvido no transporte anterógrado dependente de microtúbulos de endossomos e lisossomos tardios. | Lipofuscinose ceróide |
| SLC16A13 | Q7RTY0 | Transportador de monocarboxilato ligado a prótons. Catalisa o transporte rápido através da membrana plasmática de muitos monocarboxilatos (por similaridade). | Diabetes mellitus |
| SLC2A9 | Q9NRM0 | Transporte de urato e frutose. Pode ter um papel na reabsorção de urato pelos túbulos proximais. Também transporta glicose em baixa taxa. | Hipouricemia |
| SLC19A3 | Q9BZV2 | Medeia a captação de tiamina de alta afinidade, provavelmente por meio de um mecanismo anti-porta de prótons. | Síndrome de disfunção do metabolismo da tiamina |
| FLVCR2 | Q9UPI3 | Atua como importador de heme. Também atua como um transportador para um complexo quelante de cálcio, importante para o crescimento e o metabolismo do cálcio. | Síndrome de Fowler |
| SLC16A12 | Q6ZSM3 | Transportador de monocarboxilato ligado a prótons. Catalisa o transporte rápido através da membrana plasmática de muitos monocarboxilatos (por similaridade). | Catarata |
| SLC19A2 | O60779 | Transportador de alta afinidade para a ingestão de tiamina. | Anemia megaloblástica |
| MFSD8 | Q8NHS3 | Pode ser um transportador que transporta pequenos solutos usando gradientes de íons quimiosmóticos (potencial). | Lipofuscinose ceróide |
| SLC40A1 | Q9NP59 | Pode estar envolvido na exportação de ferro da célula epitelial duodenal e também na transferência de ferro entre a circulação materna e fetal. Medeia o efluxo de ferro na presença de uma ferroxidase ( hepestina e / ou ceruloplasmina ). | Hemocromatose |
| SLC2A4 | P14672 | Transportador de glicose facilitador regulado por insulina. | Diabetes mellitus |
| SLC45A2 | Q9UMX9 | Antígeno de diferenciação de melanócitos. Pode transportar substâncias necessárias para a biossíntese de melanina (por similaridade). | Albinismo |
| SLCO2A1 | Q92959 | Pode mediar a liberação de prostaglandinas recentemente sintetizadas das células, o transporte transepitelial das prostaglandinas e a eliminação das prostaglandinas da circulação. Transporta PGD2, bem como PGE1, PGE2 e PGF2A. | Osteoartropatia hipertrófica |
| SLC22A4 | Q9H015 | Transportador de carnitina dependente de íons de sódio e de baixa afinidade. Provavelmente transporta um íon de sódio com uma molécula de carnitina. Também transporta cátions orgânicos, como tetraetilamônio (TEA), sem o envolvimento do sódio. A proporção relativa da atividade de absorção de carnitina para TEA é de 1,78. Um substrato chave desse transportador parece ser a ergotioneína (ET). | Artrite reumatóide |
| SLC16A11 | Q8NCK7 | Transportador de monocarboxilato ligado a prótons. Catalisa o transporte rápido através da membrana plasmática de muitos monocarboxilatos (por similaridade). Provavelmente envolvido no metabolismo lipídico hepático: a superexpressão resulta em um aumento dos níveis de triacilglicerol (TAG), pequenos aumentos nos diacilgliceróis intracelulares e diminuições na lisofosfatidilcolina, éster de colesterol e lipídeos de esfingomielina. | Diabetes mellitus |
| SLCO1B3 | Q9NPD5 | Medeia a captação independente de Na (+) de ânions orgânicos, como 17-beta-glucuronosil estradiol, taurocolato, triiodotironina (T3), leucotrieno C4, sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), metotrexato e sulfobromoftaleína (BSP). Envolvido na eliminação de ácidos biliares e ânions orgânicos do fígado. | Hiperbilirrubinemia |
| SLCO1B1 | Q9Y6L6 | Medeia a captação independente de Na (+) de ânions orgânicos, como pravastatina, taurocolato, metotrexato, sulfato de desidroepiandrosterona, 17-beta-glucuronosilestradiol, sulfato de estrona, prostaglandina E2, tromboxano B2, leucotrieno C3, leucotrieno E4, leucotrieno e tri-iodotrieno E4. Envolvido na eliminação de ácidos biliares e ânions orgânicos do fígado. | Hiperbilirrubinemia |
| SLC2A2 | P11168 | Transportador de glicose facilitador. Esta isoforma provavelmente medeia a transferência bidirecional de glicose através da membrana plasmática dos hepatócitos e é responsável pela captação de glicose pelas células beta; pode compreender parte do mecanismo de detecção de glicose da célula beta. Também pode participar com o cotransportador Na (+) / glicose no transporte transcelular de glicose no intestino delgado e rim. | Síndrome de Fanconi-Bickel |
| SLC2A1 | P11166 | Transportador de glicose facilitador. Esta isoforma pode ser responsável pela captação constitutiva ou basal de glicose. Tem uma especificidade de substrato muito ampla; pode transportar uma ampla variedade de aldoses, incluindo pentoses e hexoses. | Síndrome de deficiência de GLUT1 1 |
| SLC46A1 | Q96NT5 | Foi demonstrado que atua como um transportador intestinal de folato de alta afinidade acoplado a prótons e como um transportador intestinal de heme que medeia a captação de heme do lúmen intestinal para as células epiteliais duodenais. O ferro é então liberado do heme e pode ser transportado para a corrente sanguínea. O ferro heme da dieta é uma importante fonte nutricional de ferro. Mostra uma afinidade maior com o folato do que com o heme. | Má absorção hereditária de folato |
| SLC17A8 | Q8NDX2 | Medeia a captação de glutamato nas vesículas sinápticas nos terminais nervosos pré-sinápticos das células neuronais excitatórias. Também pode mediar o transporte de fosfato inorgânico. | Surdez |
Proteínas MFS humanas
Existem várias proteínas MFS em humanos, onde são conhecidas como transportadores de soluto (SLCs) e SLCs atípicos . Existem hoje 52 famílias SLC, das quais 16 famílias incluem proteínas MFS; SLC2, 15 16, 17, 18, 19, SLCO (SLC21), 22, 29, 33, 37, 40, 43, 45, 46 e 49. SLCs atípicos são proteínas MFS, compartilhando semelhanças de sequência e origem evolutiva com SLCs, mas eles não são nomeados de acordo com o sistema de raiz SLC, que se origina do sistema de nomenclatura do gene hugo (HGNC). Todos os SLCs atípicos são listados em detalhes, mas eles são: MFSD1 , MFSD2A , MFSD2B , MFSD3 , MFSD4A , MFSD4B , MFSD5 , MFSD6 , MFSD6L , MFSD8 , MFSD9 , MFSD10 , MFSD11 , MFSD12 , MFSD13A , MFSD14A , MFSD14B , UNC93A , UNC93B1 , SV2A , SV2B , SV2C , SVOP , SVOPL , SPNS1 , SPNS2 , SPNS3 e CLN3 . Como há alta identidade de sequência e semelhança filogenética entre os SLCs atípicos do tipo MFS, eles podem ser divididos em 15 AMTFs (famílias de transportadores MFS atípicos), sugerindo que existem pelo menos 64 famílias diferentes, incluindo proteínas SLC do tipo MFS.