Membrana plasmática Ca ²⁺ ATPase -Plasma membrane Ca²⁺ ATPase

Imagem renderizada da bomba de Ca ²⁺

A membrana plasmática Ca ²⁺ ATPase ( PMCA ) é uma proteína de transporte na membrana plasmática das células e funciona para remover o cálcio (Ca ²⁺ ) da célula. A função PMCA é vital para regular a quantidade de Ca ²⁺ em todas as células eucarióticas . Existe um gradiente eletroquímico transmembrana muito grande de Ca ²⁺ conduzindo a entrada do íon nas células, mas é muito importante que eles mantenham baixas concentrações de Ca ²⁺ para a sinalização celular adequada . Assim, é necessário que as células utilizem bombas iônicas para remover o Ca ²⁺ . O PMCA e o trocador de sódio e cálcio (NCX) são, juntos, os principais reguladores das concentrações intracelulares de Ca ²⁺ . Por transportar Ca ²⁺ para o espaço extracelular, o PMCA também é um importante regulador da concentração de cálcio no espaço extracelular .

Os PMCAs pertencem à família das ATPases primárias de transporte de íons do tipo P que formam intermediários de aspartil fosfato.

Várias formas de PMCA são expressas em diferentes tecidos , incluindo o cérebro .

Ações

A bomba é alimentada pela hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP), com a estequiometria de um íon Ca ²⁺ removido para cada molécula de ATP hidrolisada. Ele liga-se fortemente a Ca ²⁺ iões (tem uma afinidade elevada, com uma K _m de 100 a 200 n M ) mas não remove Ca ²⁺ a uma taxa muito rápida. Isso contrasta com o NCX , que tem baixa afinidade e alta capacidade. Assim, o PMCA é eficaz na ligação de Ca ²⁺ mesmo quando suas concentrações dentro da célula são muito baixas, por isso é adequado para manter Ca ²⁺ em seus níveis normalmente muito baixos. O cálcio é um importante segundo mensageiro , portanto, seus níveis devem ser mantidos baixos nas células para evitar ruídos e manter a sinalização precisa. O NCX é mais adequado para remover grandes quantidades de Ca ²⁺ rapidamente, conforme necessário em neurônios após um potencial de ação . Assim, as atividades dos dois tipos de bomba se complementam.

O PMCA funciona de maneira semelhante a outras bombas de íons do tipo p. O ATP transfere um fosfato para o PMCA, que forma um intermediário fosforilado .

O Ca ²⁺ / calmodulina se liga e ativa ainda mais o PMCA, aumentando a afinidade do Ca ²⁺ da proteína - local de ligação de 20 a 30 vezes. A calmodulina também aumenta a taxa na qual a bomba expele Ca ²⁺ da célula, possivelmente em até dez vezes.

No tecido cerebral, foi postulado que certos tipos de PMCA são importantes para regular a atividade sináptica , uma vez que o PMCA está envolvido na regulação da quantidade de cálcio dentro da célula na sinapse, e Ca ²⁺ está envolvido na liberação de vesículas sinápticas . Além disso, foi demonstrado que a atividade de PMCA é modulada e parcialmente alimentada pela glicólise em somata neuronal e dendritos . Presumivelmente, é devido à proximidade do PMCA aos transportadores de glicose na membrana plasmática.

Estrutura

A estrutura do PMCA é semelhante à das bombas de cálcio SERCA , que são responsáveis ​​pela remoção do cálcio do citoplasma para o lúmen do retículo sarcoplasmático . O cálcio tende a ter uma afinidade ligeiramente menor para as bombas PMCA do que para as bombas SERCA. Pensa-se que a bomba PMCA tem 10 segmentos que cruzam a membrana plasmática, com os terminais C e N no interior da célula. No terminal C, existe uma "cauda" longa com entre 70 e 200 aminoácidos de comprimento. Acredita-se que essa cauda seja responsável pela regulagem da bomba. As bombas PMCA têm uma massa molecular de cerca de 140 kDa .

Isoformas

Existem quatro isoformas de PMCA, chamadas PMCA 1 a 4.

• ATP2B1 - PMCA1
• ATP2B2 - PMCA2
• ATP2B3 - PMCA3
• ATP2B4 - PMCA4

Cada isoforma é codificada por um gene diferente e é expressa em diferentes áreas do corpo. O splicing alternativo dos transcritos de mRNA desses genes resulta em diferentes subtipos dessas isoformas. Mais de 20 variantes de emenda foram identificadas até agora.

Três isoformas PMCA, PMCA1, PMCA2 e PMCA3, ocorrem no cérebro em distribuições variadas. O PMCA1 é onipresente em todos os tecidos humanos e, sem ele, os embriões não sobrevivem. A falta de PMCA4, que também é muito comum em muitos tecidos, tem sobrevivência, mas leva à infertilidade em homens. Os PMCA tipos 2 e 3 são ativados mais rapidamente e, portanto, são mais adequados para tipos de células excitáveis, como as do tecido nervoso e muscular, que sofrem grandes influxos de Ca ²⁺ quando excitadas. PMCA tipos 1, 2 e 4 foram encontrados em células gliais chamadas astrócitos em mamíferos, embora se pensasse que apenas o NCX estava presente na glia. Os astrócitos ajudam a manter o equilíbrio iônico no espaço extracelular do cérebro.

O nocaute do PMCA2 causa problemas no ouvido interno , incluindo perda de audição e problemas de equilíbrio .

PMCA4 existe em caveolae . Isoform PMCA4b interage com a óxido nítrico sintase e reduz a síntese de óxido nítrico por essa enzima .

A isoforma 4 de PMCA tem um peso molecular de 134.683, calculado a partir de sua sequência. Isto está de acordo com os resultados da eletroforese em gel de SDS.

Patologia

Quando o PMCA deixa de funcionar corretamente, podem ocorrer doenças. Proteínas PMCA funcionando inadequadamente foram encontradas associadas a condições como surdez neurossensorial , diabetes e hipertensão .

Na excitotoxicidade , um processo no qual quantidades excessivas do neurotransmissor glutamato superativam os neurônios , resultando em influxo excessivo de Ca ²⁺ nas células, a atividade do PMCA pode ser insuficiente para remover o excesso de Ca ²⁺ .

No seio dos tecidos, mamárias células epiteliais expressam PMCA2, que transporta de cálcio através da superfície apical das células em leite . A expressão de PMCA2 cai no desmame , levando à apoptose induzida por cálcio e involução da glândula mamária . A expressão persistente de PMCA2 em certos cânceres de mama reduz os níveis de cálcio dentro das células malignas, permitindo-lhes evitar a apoptose. Esses tumores também costumam ser positivos para a proteína HER2 , tendem a envolver os gânglios linfáticos e são mais comuns em mulheres jovens, o que pode ajudar a explicar seu pior prognóstico em comparação com mulheres na pós-menopausa.

A curcumina pode se ligar ao PMCA, induzindo uma mudança conformacional que impede a ligação do ATP .

História

PMCAs foram descobertos na década de 1960 nas membranas dos glóbulos vermelhos . A presença de uma ATPase foi descoberta nas membranas em 1961, e então em 1966 foi descoberto que essas ATPases bombeiam Ca ²⁺ para fora do citosol .

PMCA foi purificado pela primeira vez a partir de membranas de glóbulos vermelhos em 1979.

Referências

links externos

• Plasma + Membrana + Cálcio-Transportar + ATPases na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)