Linha do tempo da esclerose tuberosa - Timeline of tuberous sclerosis

A história da pesquisa da esclerose tuberosa (TSC) abrange menos de 200 anos. O TSC é uma doença genética rara e multissistêmica que pode causar o crescimento de tumores benignos no cérebro ou em outros órgãos vitais, como rins , coração , olhos , pulmões e pele . Uma combinação de sintomas pode incluir convulsões , atraso no desenvolvimento , problemas comportamentais e anormalidades da pele, bem como doenças pulmonares e renais. O TSC é causado por mutações em qualquer um dos dois genes , TSC1 e TSC2 , que codificam para as proteínas hamartina e tuberina, respectivamente. Essas proteínas atuam como supressores de crescimento tumoral e regulam a proliferação e diferenciação celular. Originalmente considerada uma rara curiosidade patológica , agora é um importante foco de pesquisa na formação e supressão de tumores.

A história da pesquisa do TSC é comumente dividida em quatro períodos. No final do século 19, médicos notáveis ​​que trabalhavam em hospitais universitários europeus descreveram pela primeira vez as manifestações corticais e dermatológicas ; esses primeiros pesquisadores foram premiados com epônimos como "doença de Bourneville" e "adenoma sebáceo de Pringle". No início do século 20, esses sintomas eram reconhecidos como pertencentes a uma única condição médica. Mais envolvimento de órgãos foi descoberto, juntamente com a constatação de que a condição era altamente variável em sua gravidade. O final do século 20 viu grandes melhorias nas técnicas de imagem craniana e a descoberta dos dois genes. Finalmente, o início do século 21 viu o início de uma compreensão molecular da doença, juntamente com possíveis tratamentos terapêuticos não cirúrgicos.

século 19

1835

O dermatologista francês Pierre François Olive Rayer publicou um atlas de doenças de pele. Ele contém 22 grandes placas coloridas com 400 figuras apresentadas em uma ordem sistemática. Na página 20, fig. 1 é um desenho considerado a primeira descrição da esclerose tuberosa. Intitulados " végétations vasculaires ", Rayer notou que eram "pequenos vasos , de aparência papulosa , crescimentos generalizados distribuídos no nariz e ao redor da boca". Nenhuma menção foi feita a qualquer condição médica associada à doença de pele.

1850

Os dermatologistas ingleses Thomas Addison e William Gull descreveram, em Guy's Hospital Reports , o caso de uma menina de quatro anos com uma "erupção peculiar que se estendia pelo nariz e afetava levemente ambas as bochechas", que chamaram de "vitiligoidea tuberosa".

1862

O médico alemão Friedrich Daniel von Recklinghausen , que trabalhava como assistente de Rudolf Virchow no Instituto de Anatomia Patológica de Berlim, apresentou um caso à Sociedade Obstétrica da cidade. O coração de uma criança que "morreu após respirar algumas vezes" tinha vários tumores. Ele chamou esses tumores de "miomas", um dos quais era do "tamanho de um ovo de pombo". Ele também notou que o cérebro tinha "um grande número de esclerose". Eram quase certamente os rabdomiomas cardíacos e os tubérculos corticais da esclerose tuberosa. Ele não reconheceu uma doença distinta, considerando-a uma curiosidade anatomopatológica. Em vez disso, o nome de Von Recklinghausen seria associado à neurofibromatose após um artigo clássico de 1881.

1864

O patologista alemão Rudolf Virchow publicou um trabalho de três volumes sobre tumores que descrevia uma criança com esclerose tuberosa cerebral e rabdomioma do coração. Sua descrição continha o primeiro indício de que se tratava de uma doença hereditária: a irmã da criança morrera de um tumor cerebral.

1880

A neurologista francesa Désiré-Magloire Bourneville teve um encontro casual com a doença que levaria seu nome. Ele trabalhava como assistente não oficial de Jean Martin Charcot em La Salpêtrière . Ao substituir seu professor, Louis JF Delasiauve , ele atendeu Marie, uma garota de 15 anos com retardo psicomotor , epilepsia e uma "erupção papulopulosa confluente no nariz, nas bochechas e na testa". Ela tinha um histórico de convulsões desde a infância e foi levada ao hospital infantil aos três anos e declarada um caso perdido. Ela tinha dificuldades de aprendizagem e não conseguia andar nem falar. Enquanto estava sob os cuidados de Bourneville, Marie teve um número cada vez maior de ataques, que vinham em grupos. Foi tratada com quinquina , brometo de cânfora , nitrito de amila e aplicação de sanguessugas atrás das orelhas. Em 7 de maio de 1879, Marie morreu em sua cama de hospital. O exame post-mortem revelou tubérculos duros e densos nas circunvoluções cerebrais , que Bourneville chamou de Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales . Ele concluiu que eles eram a fonte (foco) de seus ataques. Além disso, massas duras esbranquiçadas, "do tamanho de uma noz", foram encontradas em ambos os rins.

1881

O médico alemão Hartdegen descreveu o caso de um bebê de dois dias que morreu em estado de mal epiléptico . O exame post-mortem revelou pequenos tumores nos ventrículos laterais do cérebro e áreas de esclerose cortical , que ele chamou de "glioma gangliocellulare cerebri congenitum".

1881

Bourneville e Édouard Brissaud examinaram um menino de quatro anos em La Bicêtre . Como antes, esse paciente apresentava tubérculos corticais, epilepsia e dificuldades de aprendizagem. Além disso, ele tinha um sopro no coração e, no exame post-mortem, tinha pequenos tumores duros nas paredes do ventrículo no cérebro (nódulos subependimários) e pequenos tumores nos rins ( angiomiolipomas ).

1885

Os médicos franceses Félix Balzer e Pierre Eugène Ménétrier relataram um caso de "adénomes sébacés de la face et du cuir" (adenoma das glândulas sebáceas da face e couro cabeludo). Desde então, o termo provou ser incorreto, pois não são adenoma nem derivam de glândulas sebáceas . A erupção papular é agora conhecida como angiofibroma facial.

1885

Os dermatologistas franceses François Henri Hallopeau e Émile Leredde publicaram um caso de adenoma sebáceo de natureza dura e fibrosa. Eles primeiro descreveram as placas shagreen e mais tarde notaram uma associação entre a erupção facial e epilepsia.

1890

O dermatologista escocês John James Pringle , que trabalha em Londres, descreveu uma mulher de 25 anos com inteligência subnormal, lesões ásperas nos braços e pernas e uma erupção cutânea papular facial. Pringle chamou a atenção para cinco relatórios anteriores, dois dos quais não publicados. O adenoma sebáceo de Pringle se tornaria um epônimo comum para a erupção facial.

Início do século 20

1901

O médico italiano GB Pellizzi estudou a patologia das lesões cerebrais. Ele notou sua natureza displásica, a heterotopia cortical e a mielinização defeituosa . Pellizzi classificou os tubérculos em tipo 1 (superfície lisa) e tipo 2 (com depressões centrais).

1903

O médico alemão Richard Kothe descreveu os fibromas periungueais, que mais tarde foram redescobertos pelo médico holandês Johannes Koenen em 1932 (conhecidos como tumores de Koenen).

1906

O neurologista australiano Alfred Walter Campbell , que trabalha na Inglaterra, considerou as lesões no cérebro, pele, coração e rins causadas por uma doença. Ele também descreveu pela primeira vez a patologia do olho. Sua revisão de 20 casos relatados o levou a sugerir uma tríade diagnóstica de sintomas que é mais comumente atribuída a Vogt .

1908

O neurologista pediátrico alemão Heinrich Vogt estabeleceu os critérios diagnósticos para TSC, associando firmemente a erupção facial com as consequências neurológicas dos tubérculos corticais. A tríade de epilepsia, idiotice e adenoma sebáceo de Vogt durou 60 anos, até que a pesquisa de Manuel Gómez descobriu que menos de um terço dos pacientes com CET apresentava os três sintomas.

1910

J. Kirpicznick foi o primeiro a reconhecer que o TSC era uma condição genética. Ele descreveu casos de gêmeos idênticos e fraternos e também uma família com três gerações sucessivas afetadas.

1911

Edward Sherlock, advogado e professor de biologia, relatou nove casos em seu livro sobre os "débeis mentais". Ele cunhou o termo epiloia , uma maleta de epilepsia e anoia (estúpido). A palavra não é mais amplamente usada como sinônimo de TSC. O geneticista Robert James Gorlin sugeriu em 1981 que poderia ser uma sigla útil para epi lepsy, eis w i ntelligence, e um sebaceum denoma.

1913

H. Berg é considerado o primeiro a declarar que o TSC era um distúrbio hereditário , observando sua transmissão por duas ou três gerações.

1914

P. Schuster descreveu um paciente com adenoma sebáceo e epilepsia, mas de inteligência normal. Essa expressão fenotípica reduzida é chamada de forme fruste .

1918

O médico francês René Lutembacher publicou o primeiro relato de doença pulmonar cística em um paciente com CET. A mulher de 36 anos morreu de pneumotórax bilateral . Lutembacher acreditava que os cistos e nódulos fossem metástases de um fibrossarcoma renal . Essa complicação, que afeta apenas mulheres, é agora conhecida como linfangioleiomiomatose (LAM).

1920

O oftalmologista holandês Jan van der Hoeve descreveu os hamartomas retinais (phakoma). Ele agrupou o TSC e a neurofibromatose como " facomatoses " (mais tarde chamadas de síndromes neurocutâneas).

1924

H. Marcus observou que as características do TSC, como calcificações intracranianas, eram visíveis no raio-x .

Meados do século 20

1932

MacDonald Critchley e Charles JC Earl estudaram 29 pacientes com TSC que estavam em instituições mentais . Eles descreveram o comportamento - movimentos incomuns das mãos, atitudes bizarras e movimentos repetitivos ( estereotipias ) - que hoje seriam reconhecidos como autistas . No entanto, demoraria 11 anos até que Leo Kanner sugerisse o termo "autismo". Eles também notaram as manchas brancas associadas na pele (máculas hipomelânicas).

1934

NJ Berkwitz e LG Rigler mostraram que é possível diagnosticar esclerose tuberosa por meio da pneumoencefalografia para destacar nódulos subependimários não calcificados. Pareciam "as gotas de cera de uma vela acesa" nos ventrículos laterais.

1942

Sylvan E. Moolten propôs "o complexo da esclerose tuberosa", que agora é o nome preferido. Isso reconhece a natureza multiorgânica da doença. Moolten introduziu três palavras para descrever sua patologia: "a lesão básica é hamartial , tornando-se, por sua vez, semelhante a um tumor ( hamartoma ) ou verdadeiramente neoplásica ( hamartoblastoma )".

1954

O patologista norueguês Reidar Eker criou uma linha de ratos Wistar predispostos a adenomas renais . O rato Eker tornou-se um modelo importante de câncer hereditário dominante.

1966

Phanor Perot e Bryce Weir foram os pioneiros na intervenção cirúrgica para epilepsia em TSC. Dos sete pacientes submetidos à ressecção do tubérculo cortical, dois ficaram sem convulsões. Antes disso, apenas quatro pacientes haviam sido tratados cirurgicamente para epilepsia em TSC.

1967

JC Lagos e Manuel Rodríguez Gómez revisaram 71 casos de TSC e descobriram que 38% dos pacientes têm inteligência normal.

1971

O geneticista americano Alfred Knudson desenvolveu sua hipótese dos "dois acertos" para explicar a formação do retinoblastoma em crianças e adultos. As crianças tinham uma mutação germinativa congênita que foi combinada com uma mutação somática precoce para causar um tumor. Este modelo se aplica a muitas condições envolvendo genes supressores de tumor , como TSC. Na década de 1980, os estudos de Knudson sobre o rato Eker reforçaram essa hipótese.

1975

Giuseppe Pampiglione e E. Pugh, em uma carta ao The Lancet , observaram que até 69% dos pacientes apresentavam espasmos infantis .

1975

Riemann usou o ultrassom pela primeira vez para examinar rins afetados por TSC no caso de uma mulher de 35 anos com insuficiência renal crônica.

Final do século 20

1976

A tomografia computadorizada de crânio (TC, inventada em 1972) demonstrou ser uma excelente ferramenta para o diagnóstico de neoplasias cerebrais em crianças, inclusive as encontradas na esclerose tuberosa.

1977

Ann Mercy Hunt MBE e outros fundaram a Tuberous Sclerosis Association no Reino Unido para fornecer auto-ajuda e financiar pesquisas.

1979

Manuel Gómez publicou uma monografia : "Esclerose tuberosa" que permaneceu o livro-texto padrão por três edições em duas décadas. O livro descreveu o espectro clínico completo do TSC pela primeira vez e estabeleceu um novo conjunto de critérios diagnósticos para substituir a tríade de Vogt.

1982

Kenneth Arndt tratou com sucesso o angiofibroma facial com um laser de argônio .

1983

A tomografia por emissão de pósitrons (PET, inventado em 1981) foi comparada à eletroencefalografia (EEG) e à TC. Foi descoberto que ele é capaz de localizar tubérculos corticais epileptogênicos que, de outra forma, não seriam detectados.

1984

Descobriu-se que o grupo de espasmos infantis no TSC era precedido por uma descarga focal de EEG.

1985

A ressonância magnética (MRI, inventada em 1980) foi usada pela primeira vez no TSC para identificar regiões afetadas no cérebro de uma menina com esclerose tuberosa.

1987

A RM foi considerada superior à imagem de TC tanto em sensibilidade quanto em especificidade. Em um estudo de quinze pacientes, identificou nódulos subependimários projetando-se nos ventrículos laterais em doze pacientes, distorção da arquitetura cortical normal em dez pacientes (correspondendo a tubérculos corticais), ventrículos dilatados em cinco pacientes e distinguiu um astrocitoma conhecido de um subependimário benigno nódulos em um paciente.

1987

A RM foi considerada capaz de predizer a gravidade clínica da doença (epilepsia e atraso no desenvolvimento). Um estudo com 25 pacientes encontrou uma correlação com o número de tubérculos corticais identificados. Em contraste, a TC não foi um preditor útil, mas foi superior na identificação de lesões calcificadas.

1987

A análise de ligação em 19 famílias com TSC localizou um gene provável no cromossomo 9.

1988

Os tubérculos corticais encontrados na ressonância magnética corresponderam exatamente à localização de focos persistentes de EEG, em um estudo de seis crianças com CET. Em particular, os tubérculos corticais frontais foram associados a convulsões mais intratáveis.

1990

A vigabatrina foi considerada um tratamento antiepiléptico altamente eficaz para espasmos infantis, particularmente em crianças com CET. Após a descoberta em 1997 da constrição severa do campo visual persistente como um possível efeito colateral, a monoterapia com vigabatrina está agora amplamente restrita a este grupo de pacientes.

1992

A análise de ligação localizou um segundo gene no cromossomo 16p13.3, próximo ao gene da doença renal policística tipo 1 (PKD1).

1993

O European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium anunciou a clonagem de TSC2 ; seu produto é chamado tuberina.

1994

Descobriu-se que o rato Eker era um modelo animal para esclerose tuberosa; ele tem uma mutação no equivalente de rato do gene TSC2.

1995

RM com fluidos de recuperação de inversão atenuada sequências (DOM) foi relatada como sendo significativamente melhor do que o t-padrão ₂ imagens ponderadas em destacando tubérculos pequenos, especialmente as sub-corticais.

1997

O consórcio TSC1 anunciou a clonagem de TSC1; seu produto é chamado hamartin.

1997

O gene PKD1, que leva à doença renal policística autossômica dominante (ADPKD), e o gene TSC2 foram descobertos como adjacentes no cromossomo 16p13.3. Uma equipe baseada no Instituto de Genética Médica do País de Gales estudou 27 pacientes não relacionados com TSC e doença cística renal. Eles concluíram que a doença renal grave em pessoas com TSC é geralmente devido a deleções de genes contíguos de TSC2 e PKD1. Eles também observaram que a doença era diferente (mais precoce e mais grave) do que ADPKD e que os pacientes com TSC1 não sofriam de doença cística significativa.

1997

Patrick Bolton e Paul Griffiths examinaram 18 pacientes com TSC, metade dos quais tinha alguma forma de autismo . Eles encontraram uma forte associação entre os tubérculos nos lobos temporais e os pacientes com autismo.

1998

A Conferência de Consenso sobre Esclerose Tuberosa emitiu critérios diagnósticos revisados.

1998

Uma equipe italiana usou magnetoencefalografia (MEG) para estudar três pacientes com TSC e epilepsia parcial. Combinado com a ressonância magnética, eles foram capazes de estudar a associação entre áreas tuberosas do cérebro, mau funcionamento neuronal e áreas epileptogênicas. Estudos posteriores confirmariam que o MEG é superior ao EEG na identificação do tubérculo eliptogênico, que pode ser um candidato à ressecção cirúrgica.

século 21

2001

Uma coorte multicêntrica de 224 pacientes foi examinada quanto a mutações e gravidade da doença. Aqueles com TSC1 foram menos gravemente afetados do que aqueles com TSC2. Eles tiveram menos convulsões e menos deficiência mental. Alguns sintomas de TSC eram raros ou ausentes naqueles com TSC1. Uma conclusão é que "ambas as mutações germinativas e somáticas parecem ser menos comuns em TSC1 do que em TSC2".

2002

Vários grupos de pesquisa investigaram como os produtos dos genes TSC1 e TSC2 (tuberina e hamartina) trabalham juntos para inibir a sinalização a jusante mediada pelo alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Esta importante via regula a proliferação celular e a supressão tumoral.

2002

O tratamento com rapamicina (sirolimus) demonstrou reduzir os tumores em modelos de esclerose tuberosa em ratos Eker (TSC2) e camundongos (TSC1).

2006

Pequenos estudos mostraram resultados promissores no uso de rapamicina para reduzir angiomiolipoma e astrocitomas. Vários ensaios clínicos multicêntricos maiores começaram: linfangioleiomiomatose (LAM) e angiomiolipoma renal (AML) foram tratados com rapamicina; astrocitomas de células gigantes foram tratados com o derivado da rapamicina everolimus .

2012

Uma conferência de consenso foi realizada e as diretrizes revisadas para o diagnóstico e tratamento da esclerose tuberosa foram publicadas.

Notas

Referências