Apremilast - Apremilast
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / Ə p r ɛ m ɪ l Æ s t / ə- PREM -i-última |
| Nomes comerciais | Otezla, Aplex, outros |
| Outros nomes | CC-10004 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a614022 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Por via oral ( comprimidos ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 73%; T máx = ~ 2,5 horas |
| Ligação proteica | c. 68% |
| Metabolismo | Fígado ( CYP3A4 , com pequenas contribuições de CYP2A6 , CYP1A2 ) |
| Metabolitos | O -desmethylapremilast glucuronido (e outros) |
| Meia-vida de eliminação | 6–9 horas |
| Excreção | Urina (58%), fezes (39%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,234,786 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 22 H 24 N 2 O 7 S |
| Massa molar | 460,50 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Apremilast , vendido sob a marca Otezla, entre outros, é um medicamento para o tratamento de certos tipos de psoríase e artrite psoriática . Também pode ser útil para outras doenças inflamatórias relacionadas ao sistema imunológico. A droga atua como um inibidor seletivo da enzima fosfodiesterase 4 (PDE4) e inibe a produção espontânea de TNF-alfa a partir de células sinoviais reumatóides humanas. É tomado por via oral.
Usos médicos
Apremilast é indicado nos Estados Unidos para o tratamento de adultos com artrite psoriática ativa, pessoas com psoríase em placas moderada a grave que são candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica e adultos com úlceras orais associadas à doença de Behçet.
Na União Europeia, o apremilaste sozinho ou em combinação com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) é indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa (APs) em adultos que tiveram uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma terapia anterior com DMARD . Também é indicado para o tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em adultos que não responderam, têm contra-indicação ou são intolerantes a outras terapias sistêmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato ou psoraleno e luz ultravioleta-A.
Contra-indicações
Na União Europeia, o medicamento é contra-indicado durante a gravidez porque foi observado que ratos e macacos que receberam doses muito elevadas de apremilaste sofreram abortos espontâneos e outros problemas de gravidez. Nos Estados Unidos, pode ser usado para mulheres grávidas "se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto".
Efeitos adversos
Diarréia e vômito
A diarreia ocorre em cerca de 25% das pessoas que tomam apremilast. Os sintomas gastrointestinais graves, quando ocorrem, geralmente começam nas primeiras semanas de tratamento.
Psicológico
O agravamento da depressão, pensamentos suicidas e outras alterações do humor podem ocorrer com o apremilaste.
Perda de peso
A perda de peso foi associada ao apremilaste. Relatórios de estudos clínicos indicaram uma redução de 5 a 10% no peso corporal em 10% dos pacientes que tomaram apremilast (em comparação com 3,3% dos pacientes que tomaram placebo).
De outros
Os efeitos adversos comuns, geralmente leves a moderados, associados ao apremilaste incluem cefaleia, dor nas costas, náuseas, diarreia, fadiga , nasofaringite e infecções do trato respiratório superior .
Interações
O uso concomitante de fortes indutores enzimáticos do citocromo P450 demonstrou diminuir a exposição ao apremilaste e pode resultar em redução ou perda de eficácia do apremilaste. Não é recomendado usá-lo simultaneamente com fortes indutores da enzima P450, incluindo rifampicina , fenobarbital , carbamazepina , fenitoína e erva de São João .
Farmacologia
Mecanismo de ação
O apremilast é um inibidor de pequenas moléculas de PDE4, uma enzima que decompõe o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Em células inflamatórias, PDE4 é a enzima dominante responsável por esta reação. O aumento resultante nos níveis de cAMP diminui a expressão de uma série de fatores pró-inflamatórios, como fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina 17 , interleucina 23 e muitos outros, e regula positivamente a interleucina antiinflamatória 10 . Em modelos ex vivo de artrite, IL-12 / IL-23p40 foi especificamente identificado como um alvo a jusante de apremilaste. A importância destes fatores individuais para o efeito clínico do apremilaste não é clara.
Farmacocinética
O apremilast é bem absorvido pelo intestino (73%), independentemente da ingestão de alimentos, e atinge o pico das concentrações plasmáticas após 2,5 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 68%. É metabolizado no fígado, principalmente através da enzima CYP3A4 , mas em menor extensão através do CYP1A2 e CYP2A6 . O principal metabólito é o O- desmetilapremilaste glicuronídeo .
Sua meia-vida é de 6–9 horas. A eliminação da substância é feita pelo rim (58%) e pelas fezes (39%), principalmente na forma de seus metabólitos. Apenas 3% da substância original é encontrada na urina e 7% nas fezes.
Química
Apremilast é um derivado da ftalimida . É um pó branco a amarelo claro, não higroscópico , praticamente insolúvel em água e soluções tampão em uma ampla faixa de pH , mas é solúvel em solventes lipofílicos , como acetona , acetonitrila , butanona , diclorometano e tetra - hidrofurano .
In vitro , o apremilast reduz a atividade de PDE4, levando a um aumento nas concentrações de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) em tipos de células imunes e não imunes, inibindo parcialmente a produção de muitas citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IFN-γ IL- 2, IL-12 e IL-23 e elevando a produção da citocina antiinflamatória IL-10. A potência de inibição do apremilaste na produção de TNF-α é semelhante à da lenalidomida.
Celgene relatou sete tipos de formas de cristal - A, B, C, D, E, F e G - e pensou que a forma de cristal B era a forma anidra mais estável termodinamicamente . No entanto, Utopharm relatou outra forma II de cristal anidro mais estável termodinamicamente do que a forma de cristal B.
Acessibilidade
O Otezla está disponível nos Estados Unidos, mas é dispensado apenas por uma rede de farmácias especializadas. O preço estimado no atacado é de US $ 22.500 por um ano de tratamento. Na Áustria, o medicamento está disponível em todas as farmácias e um ano de tratamento custa cerca de € 11.000 com seguros de saúde. Na Índia, o medicamento está disponível em todas as farmácias e um ano de tratamento custa cerca de 22.000 libras. A Celgene disponibilizou Otezla no Reino Unido em maio de 2021.
História
O apremilast foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2014, para o tratamento de adultos com artrite psoriática ativa e psoríase em placas moderada a grave , e aprovado em 2019, para úlceras orais associadas à doença de Behçet . O Apremilast é administrado por via oral.
O Apremilast foi aprovado para uso na União Europeia em janeiro de 2015.
Em 2019, a Amgen adquiriu a Otezla da Celgene por US $ 13,4 bilhões .
Em 2020, a Otezla gerou US $ 2,2 bilhões para a Amgen.
Veja também
Referências
links externos
- "Apremilast" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.