Glicose-6-fosfato isomerase - Glucose-6-phosphate isomerase

Glicose-6-fosfato isomerase
Dímero de glicose-6-fosfato isomerase, coelho
Identificadores
EC nº	5.3.1.9
CAS no.	9001-41-6
Bancos de dados
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	via metabólica
PRIAM	perfil
Estruturas PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologia Genética	AmiGO / QuickGO
Procurar PMC artigos PubMed artigos NCBI proteínas

Região C-terminal de fosfoglucose isomerase bacteriana
estrutura cristalina de fosfoglucose / fosfomanose isomerase de pyrobaculum aerophilum em complexo com frutose 6-fosfato
Identificadores
Símbolo	bact-PGI_C
Pfam	PF10432
InterPro	IPR019490
CDD	cd05016
Estruturas de proteínas disponíveis: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumo da estrutura

GPI
Estruturas disponíveis PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB Lista de códigos de id do PDB 1NUH , 1IAT , 1IRI , 1JIQ , 1JLH
Identificadores
Apelido	GPI , AMF, GNPI, NLK, PGI, PHI, SA-36, SA36, glicose-6-fosfato isomerase
IDs externos	OMIM : 172400 MGI : 95797 HomoloGene : 145 GeneCards : GPI
Localização do gene ( humano ) Chr. Cromossomo 19 (humano) Banda 19q13.11 Começar 34.359.480 bp Fim 34.402.413 bp
Localização do gene ( mouse ) Chr. Cromossomo 7 (mouse) Banda 7 B1 | 7 19,46 cM Começar 34.201.330 bp Fim 34.230.336 bp
Ontologia do gene Função molecular • actividade de citoquina • ligação monossacárido • actividade de transferase intramolecular • actividade de glicose-6-fosfato-isomerase • actividade de isomerase • actividade de factor de crescimento • proteína ubiquitina-ligase de ligao Componente celular • membrana • da bainha de mielina • plasma membrana • nucleoplasma • ciliar membrana • neurónio de projecção • extracelular exossomo • região extracelular • espaço extracelular • citoplasma • citosol • secretora grânulo lúmen • lúmen ficolina-1-rico granulares Processo biológico • regulação negativa do processo apoptótico do neurônio • hemostasia • gliconeogênese • regulação negativa da atividade da endopeptidase do tipo cisteína envolvida no processo apoptótico • processo glicolítico • homeostase da glicose • glicólise canônica • formação do mesoderma • processo catabólico do aldeído • desenvolvimento embrionário in utero • homeostase eritrocitária • humoral resposta imune • processo biossintético de metilglioxal • angiogênese • aprendizagem ou memória • processo metabólico de glicose 6-fosfato • resposta à progesterona • resposta à morfina • resposta ao estresse de imobilização • resposta ao estradiol • resposta à testosterona • resposta ao íon cádmio • resposta ao estiramento muscular • desgranulação de neutrófilos • processo metabólico de carboidratos • regulação da atividade do receptor de sinalização • regulação positiva da migração de células endoteliais • transdução de sinal Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Espécies	Humano	Mouse
Entrez	2821	14751
Conjunto	ENSG00000282019 ENSG00000105220	ENSMUSG00000036427
UniProt	P06744	P06745
RefSeq (mRNA)	NM_000175 NM_001184722 NM_001289789 NM_001289790 NM_001329909 NM_001329910 NM_001329911	NM_008155
RefSeq (proteína)	NP_000166 NP_001171651 NP_001276718 NP_001276719 NP_001316838 NP_001316839 NP_001316840	NP_032181
Localização (UCSC)	Chr 19: 34,36 - 34,4 Mb	Chr 7: 34,2 - 34,23 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

Glicose-6-fosfato isomerase ( GPI ), alternativamente conhecida como fosfoglucose isomerase / fosfoglucoisomerase ( PGI ) ou fosfohexose isomerase ( PHI ), é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene GPI no cromossomo 19. Este gene codifica um membro do família de proteínas glicose fosfato isomerase. A proteína codificada foi identificada como uma proteína clandestina com base em sua capacidade de desempenhar funções mecanicamente distintas. No citoplasma , o produto do gene funciona como uma enzima glicolítica (glicose-6-fosfato isomerase) que interconverte a glicose-6-fosfato (G6P) e a frutose-6-fosfato (F6P). Extracelularmente, a proteína codificada (também conhecida como neuroleucina) funciona como um fator neurotrófico que promove a sobrevivência de neurônios motores esqueléticos e neurônios sensoriais e como uma linfocina que induz a secreção de imunoglobulina . A proteína codificada também é referida como fator de motilidade autócrina (AMF) com base em uma função adicional como uma citocina secretada por tumor e fator angiogênico . Defeitos nesse gene são a causa da anemia hemolítica não esferocítica, e uma deficiência enzimática grave pode estar associada à hidropisia fetal, morte neonatal imediata e comprometimento neurológico. O splicing alternativo resulta em múltiplas variantes de transcrição. [fornecido por RefSeq, janeiro de 2014]

Estrutura

O GPI funcional é um dímero de 64 kDa composto por dois monômeros idênticos. Os dois monômeros interagem notavelmente por meio das duas saliências em um abraço. O sítio ativo de cada monômero é formado por uma fenda entre os dois domínios e a interface do dímero.

Os monômeros GPI são feitos de dois domínios, um feito de dois segmentos separados chamados de domínio grande e o outro feito de um segmento intermediário chamado de domínio pequeno. Os dois domínios são cada um sanduíches αβα, com o domínio pequeno contendo uma folha β de cinco fitas rodeada por hélices α, enquanto o domínio grande possui uma folha β de seis fitas. O domínio grande, localizada no N-terminal , e o C-terminal de de cada monómero também conter "braço-como" saliências. Vários resíduos no domínio pequeno servem para ligar o fosfato, enquanto outros resíduos, particularmente His ³⁸⁸ , dos domínios grande e C-terminal são cruciais para a etapa de abertura do anel de açúcar catalisada por esta enzima. Uma vez que a atividade de isomerização ocorre na interface do dímero, a estrutura do dímero desta enzima é crítica para sua função catalítica.

É hipotetizado que a fosforilação de serina desta proteína induz uma mudança conformacional em sua forma secretora.

Mecanismo

O mecanismo que o GPI usa para interconverter a glicose 6-fosfato e a frutose 6-fosfato (aldose em cetose) consiste em três etapas principais: abrir o anel de glicose, isomerizar a glicose em frutose por meio de um enodiol intermediário e fechar o anel de frutose.

Isomerização de glicose

D - glicose	Fosfoglucose isomerase		D - Frutose
	Fosfoglucose isomerase

α- D - Glicose 6-fosfato	Fosfoglucose isomerase		α- D - Frutose 6-fosfato
	Fosfoglucose isomerase

Composto C00668 no banco de dados KEGG Pathway. Enzima 5.3.1.9 no banco de dados KEGG Pathway. Composto C05345 no banco de dados KEGG Pathway. Reação R00771 no banco de dados KEGG Pathway.

A glicose 6-fosfato liga-se ao GPI em sua forma de piranose. O anel é aberto em um mecanismo "push-pull" por His388, que protona o oxigênio C5, e Lys518, que desprotona o grupo C1 hidroxila. Isso cria uma aldose de cadeia aberta. Em seguida, o substrato é girado em torno da ligação C3-C4 para posicioná-lo para isomerização. Neste ponto, Glu357 desprotona C2 para criar um intermediário cis- enodiolato estabilizado por Arg272. Para completar a isomerização, Glu357 doa seu próton para C1, o grupo hidroxila C2 perde seu próton e a cetose frutose 6-fosfato de cadeia aberta é formada. Finalmente, o anel é fechado girando o substrato em torno da ligação C3-C4 novamente e desprotonando o hidroxil C5 com Lys518.

Função

Este gene pertence à família GPI. A proteína codificada por este gene é uma enzima dimérica que catalisa a isomerização reversível de G6P e F6P. Como a reação é reversível, sua direção é determinada pelas concentrações de G6P e F6P.

glicose 6-fosfato ↔ frutose 6-fosfato

A proteína tem diferentes funções dentro e fora da célula. No citoplasma , a proteína está envolvida na glicólise e na gliconeogênese , bem como na via da pentose fosfato. Fora da célula, ele funciona como um fator neurotrófico para os neurônios espinhais e sensoriais, chamado neuroleucina . A mesma proteína também é secretada pelas células cancerosas, onde é chamada de fator de motilidade autócrina e estimula a metástase . O GPI extracelular também é conhecido por funcionar como um fator de maturação.

Neuroleucina

Embora originalmente tratada como proteínas separadas, a tecnologia de clonagem demonstrou que a GPI é quase idêntica à proteína neuroleucina . A neuroleucina é um fator neurotrófico para os neurônios espinhais e sensoriais. É encontrado em grandes quantidades nos músculos, cérebro, coração e rins. A neuroleucina também atua como uma linfocina secretada pelas células T estimuladas pela lectina. Ele induz a secreção de imunoglobulina nas células B como parte de uma resposta que ativa as células secretoras de anticorpos.

Fator de motilidade autócrina

Experimentos de clonagem também revelaram que o GPI é idêntico à proteína conhecida como fator de motilidade autócrina (AMF). AMF produzido e secretado por células cancerosas e estimula o crescimento celular e a motilidade como fator de crescimento . Acredita-se que AMF desempenhe um papel fundamental na metástase do câncer , ativando as vias MAPK / ERK ou PI3K / AKT . Na via PI3K / AKT, AMF interage com gp78 / AMFR para regular a liberação de cálcio do ER e, portanto, proteger contra a apoptose em resposta ao estresse do ER.

Glicose-6-fosfato isomerase procariótica bifuncional

Em algumas arquéias e bactérias, a atividade da glicose-6-fosfato isomerase ocorre por meio de uma enzima bifuncional que também exibe atividade da fosfomanose isomerase (PMI). Embora não esteja intimamente relacionada aos GPIs eucarióticos , a enzima bifuncional é semelhante o suficiente para que a sequência inclua o agrupamento de treoninas e serinas que formam o sítio de ligação de fosfato de açúcar no GPI convencional. Acredita-se que a enzima use os mesmos mecanismos catalíticos para a abertura do anel de glicose e isomerização para a interconversão de G6P em F6P.

Significado clínico

A deficiência de GPI é responsável por 4% das anemias hemolíticas devido à deficiência das enzimas glicolíticas. Vários casos de deficiência de GPI foram identificados recentemente.

GPI níveis séricos elevados têm sido usados como um prognóstico biomarcador para colorrectal , da mama , do pulmão , renal , gastrointestinal , e outros cancros . Como AMF, GPI é atribuído com a regulação da migração celular durante a invasão e metástase . Um estudo mostrou que as camadas externas de esferóides de tumor de mama (BTS) secretam GPI, que induz a transição epitelial-mesenquimal (EMT), invasão e metástase em BTS. Verificou-se que os inibidores GPI ERI4P e 6PG bloqueiam a metástase de BTS, mas não a glicólise de BTS ou a viabilidade de fibroblastos. Além disso, o GPI é secretado exclusivamente por células tumorais e não por células normais. Por essas razões, os inibidores da GPI podem ser uma abordagem mais segura e direcionada para a terapia anticâncer. A GPI também participa de um ciclo de feedback positivo com HER2 , um importante alvo terapêutico do câncer de mama, pois a GPI aumenta a expressão de HER2 e a superexpressão de HER2 aumenta a expressão de GPI e assim por diante. Como resultado, a atividade GPI provavelmente confere resistência em células de câncer de mama contra terapias baseadas em HER2 usando Herceptin / Trastuzumabe e deve ser considerada como um alvo adicional no tratamento de pacientes.

Veja também

• Enzima frutose-1-fosfato-aldolase , que converte frutose em glicose

Interações

GPI é conhecido por interagir com:

• AMFR , e
• HER2 .

Mapa de caminho interativo

Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.

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Glicólise e Gliconeogênese edição

Referências

Leitura adicional

links externos

• Glicose-6-fosfato isomerase em PRÓSITE
• Fosfoglucose Isomerase
• Deficiência de glicose fosfato isomerase

v t e Via metabólica da glicólise

Glicose Hexokinase ATP ADP Glicose 6-fosfato Glicose-6-fosfato isomerase Frutose 6-fosfato Fosfofrutocinase-1 ATP ADP Frutose 1,6-bisfosfato Frutose-bisfosfato aldolase Fosfato de dihidroxiacetona + + Gliceraldeído 3-fosfato Triosefosfato isomerase 2 × gliceraldeído 3-fosfato 2 ×  Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase NAD + + P i NADH + H + NAD + + P i NADH + H + 2 × 1,3-bisfosfoglicerato 2 ×  Fosfoglicerato quinase ADP ATP ADP ATP 2 × 3-Fosfoglicerato 2 ×  Fosfoglicerato mutase 2 × 2-Fosfoglicerato 2 ×  Fosfopiruvato hidratase ( enolase )   H 2 O   H 2 O 2 × Fosfoenolpiruvato 2 ×  Piruvato quinase ADP ATP 2 × piruvato 2 ×