Leucoencefalopatia com substância branca que desaparece - Leukoencephalopathy with vanishing white matter

Leucoencefalopatia com substância branca desaparecendo
Outros nomes Infância ataxia com hipomielinização sistema nervoso central, leucodistrofia de desaparecimento da matéria branca, Cree leucoencefalopatia, desaparecimento da matéria branca leucodistrofia com insuficiência ovariana, incluído, Myelinopathia centralis diffusa
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Esta condição é herdada de forma autossômica recessiva

A leucoencefalopatia com substância branca desaparecendo ( doença VWM ) é uma doença neurológica autossômica recessiva . A causa da doença são mutações em qualquer um dos 5 genes que codificam subunidades do fator de iniciação da tradução eIF2B : EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 ou EIF2B5 . A doença pertence a uma família de doenças denominadas leucodistrofias .

Sintomas e sinais

O início geralmente ocorre na infância, no entanto, foram encontrados alguns casos em adultos. Geralmente, os médicos procuram os sintomas em crianças. Os sintomas incluem ataxia cerebelar, espasticidade , atrofia óptica , epilepsia , perda das funções motoras, irritabilidade, vômitos, coma e até mesmo febre associada ao VWM. Os distúrbios neurológicos e sintomas que ocorrem com VWM não são específicos de cada país; eles são iguais em todo o mundo. As anormalidades neurológicas podem nem sempre estar presentes em pessoas com início na idade adulta. Os sintomas geralmente aparecem em crianças pequenas ou bebês que se desenvolviam anteriormente de maneira bastante normal.

Causas

VWM é uma leucodistrofia que apresenta anormalidades bioquímicas únicas. Uma característica única do VWM é que apenas oligodendrócitos e astrócitos são afetados negativamente, enquanto outras células gliais e neurônios parecem não ser afetados. Esta é a questão central por trás do VWM. As verdadeiras razões por trás desse comportamento são desconhecidas, uma vez que as células estão no cérebro e raramente foram estudadas. No entanto, existe uma teoria geralmente aceita pela maioria dos especialistas na área. A principal característica dessas células é o fato de sintetizarem muitas proteínas. Essas células produzem uma grande quantidade de proteínas a partir de uma pequena quantidade de precursores e, portanto, estão trabalhando constantemente e sob uma quantidade razoável de estresse. Portanto, com uma mutação em eIF2B, ocorrem pequenos aumentos na quantidade de estresse que essas células encontram, tornando-as mais suscetíveis a falhas devido ao estresse. A grande quantidade de oligodendrócitos que apresentam características apoptóticas e expressam proteínas apoptóticas sugere redução do número de células nos estágios iniciais da doença. A insuficiência ovariana prematura também foi associada à diminuição da substância branca. No entanto, por meio de uma pesquisa intensiva, foi determinado que mesmo que uma pessoa tenha falência ovariana prematura, ela não necessariamente tem VWM.

Papel do eIF2B

Visão geral da finalidade do eIF2 e do eIF2B nas células

eIF2B é o fator de troca de nucleotídeos de guanina para eIF2 e é composto por 5 subunidades. A maior subunidade, eIF2B5, contém a maioria das mutações para VWM. eIF2B é um complexo que está muito envolvido com a regulação da tradução de mRNA em proteínas. eIF2B é essencial para a troca de difosfato de guanosina (GDP) por guanosina-5'-trifosfato (GTP) na iniciação da tradução via eIF2, porque eIF2 é regenerado por meio dessa troca. Uma diminuição na atividade de eIF2B foi correlacionada com o início de VWM. Um fator comum entre os pacientes com VWM são as mutações nas cinco subunidades de eIF2B (21 descobertas até agora), expressas em mais de 60% dos pacientes. Essas mutações levam à diminuição da atividade de eIF2B. A mutação mais comum é R113H, que é a mutação da histidina para arginina . A forma homozigótica da mutação é a forma menos grave. Essa mutação também foi documentada em roedores, mas eles não adquirem VWM, ao contrário dos humanos. Outra mutação comum é G584A encontrada na subunidade eIF2B5. Uma correlação com o estresse também foi feita, já que o eIF2B desempenha um papel central no gerenciamento do estresse - é essencial na regulação da síntese de proteínas em diferentes condições de estresse - e os pacientes com VWM são altamente sensíveis ao estresse. A proteína eIF2B existe em todas as células e, se esta proteína for reduzida o suficiente, a célula será afetada negativamente e, se for reduzida a zero, a célula morrerá. Nas células afetadas, a proteína é reduzida a cerca de 50%, o que é aceitável para a funcionalidade na maioria das células, mas não nas células gliais, uma vez que sintetizam uma grande quantidade de proteínas constantemente e precisam de tantas proteínas funcionais quanto possível. Isso diminuiria a linha de base da quantidade de estresse que uma célula pode suportar e, portanto, em um ambiente estressado, teria efeitos prejudiciais sobre essas células. Mutações em três das subunidades de eIF2B (2,4 e 5) foram observadas tanto na VWM quanto na falência ovariana prematura. A população Cree norte-americana também apresentou uma mutação distinta, R195H, que pode levar ao VWM. Todos os pacientes que foram estudados têm apenas uma mutação presente no gene, fazendo com que o eIF2B ainda esteja ativo, o que leva ao VWM. Se duas mutações ocorressem, a atividade de eIF2B seria interrompida pelo corpo.

Neuropatologia

Após a autópsia, o efeito total do VWM foi documentado. A substância cinzenta permanece normal em todas as características, enquanto a substância branca muda de textura, tornando-se macia e gelatinosa. A rarefação da substância branca é observada à microscopia de luz e o pequeno número de axônios e fibras U que foram afetados também pode ser visto. Numerosas pequenas cavidades na substância branca também são aparentes. A principal característica que diferencia o VWM das outras leucodistrofias é a presença de oligodendrócitos espumosos. Esses oligodendrócitos espumosos tendem a apresentar estruturas citoplasmáticas aumentadas, maior número de mitocôndrias irregulares e maior taxa de apoptose. Astrócitos de formato anormal com infecções fibrilares são muito prevalentes em todos os capilares do cérebro. Estranhamente, os astrócitos são mais afetados do que os oligodendrócitos; há até uma redução nos progenitores de astrócitos, mas os axônios permanecem relativamente ilesos.

Diagnóstico

A maioria dos diagnósticos ocorre nos primeiros anos de vida, por volta dos 2 a 6 anos de idade. Houve casos em que o início e o diagnóstico ocorreram tardiamente na idade adulta. Aqueles com início neste momento apresentam sinais diferentes, principalmente a falta de deterioração cognitiva. No geral, a detecção de formas adultas de VWM é difícil, pois a ressonância magnética não era uma ferramenta comum quando eram diagnosticadas. Os sinais comuns a serem observados incluem deterioração neurológica progressiva crônica com ataxia cerebelar, espasticidade, declínio mental, declínio da visão, epilepsia leve, tremor das mãos, a capacidade de mastigar e engolir alimentos torna-se difícil, deterioração rápida e infecções fibrilares após traumatismo craniano ou susto, perda das funções motoras, irritabilidade, alterações comportamentais, vômitos e até coma. Aqueles que entram em coma, se saírem, geralmente morrem dentro de alguns anos. O diagnóstico pode ser difícil se o médico não fizer uma ressonância magnética.

Relato de caso sobre o diagnóstico de VWM de início na idade adulta

O indivíduo foi examinado aos 32 anos, mas afirmou que começou a notar diferenças 5 anos antes. Ele notou impotência sexual, isolamento social, agressão e tristeza inexplicáveis, perda de motivação, risos inertes, alucinações auditivas, inserção de pensamentos , delírios e comentários imperativos. Ele mostrou deficiências físicas mínimas, comumente vistas em crianças. No entanto, sua ressonância magnética mostrou sinais característicos da doença VWM.

Ressonância magnética

A ressonância magnética de pacientes com VWM mostra uma leucodistrofia bem definida. Essas ressonâncias magnéticas mostram a reversão da intensidade do sinal da substância branca no cérebro. Sequências de recuperação e buracos na substância branca também são visíveis. Com o tempo, a ressonância magnética é excelente para mostrar a rarefação e a degeneração cística da substância branca à medida que ela é substituída por fluido. Para mostrar essa mudança, exibir a matéria branca como um sinal alto (ponderado em T2), densidade de prótons e imagens de recuperação de inversão atenuada de fluido (FLAIR) são a melhor abordagem. Imagens ponderadas em T2 também exibindo líquido cefalorraquidiano e substância branca rarefeita / cística. Para visualizar o tecido restante e obter uma perspectiva sobre o dano causado (também útil para determinar a taxa de deterioração) (ponderada em T1), a densidade de prótons e as imagens FLAIR são ideais, pois mostram padrões de listras radiantes na substância branca em degeneração. Uma falha das imagens de ressonância magnética é sua ineficácia e dificuldade de interpretação em bebês, uma vez que o cérebro ainda não está totalmente desenvolvido. Embora alguns padrões e sinais possam ser visíveis, ainda é difícil diagnosticar de forma conclusiva. Isso geralmente leva a diagnósticos errados em bebês, especialmente se a ressonância magnética resultar em padrões duvidosos ou devido ao alto teor de água no cérebro dos bebês. A maneira mais fácil de resolver esse problema é uma ressonância magnética de acompanhamento nas semanas seguintes. Uma aparência potencialmente semelhante de ressonância magnética com anormalidades na substância branca e alterações císticas pode ser observada em alguns pacientes com hipomelanose de Ito, algumas formas de doença de Lowe (oculocerebrorrenal) ou algumas das mucopolissacaridoses.

Diagnóstico comum incorreto

Freqüentemente, com o VWM, a falta de conhecimento da doença causa um diagnóstico equivocado entre os médicos. Como o VWM é membro de um grande grupo de síndromes de leucodistrofia, costuma ser mal diagnosticado como outro tipo, como a leucodistrofia metacromática. Na maioria das vezes, é simplesmente classificado como uma leucodistrofia não específica. As características do cérebro na autópsia são frequentemente muito semelhantes à esclerose difusa atípica , como a presença de astrócitos fibrilares e escassos lipídios sudanofílicos. A doença VWM de início na idade adulta pode se manifestar com psicose e pode ser difícil de diferenciar da esquizofrenia . Os diagnósticos errados comuns decorrentes da interpretação incorreta da ressonância magnética incluem asfixia , infecções congênitas e doenças metabólicas .

A esclerose múltipla costuma ser um diagnóstico incorreto, mas apenas em crianças, devido às suas características neurológicas, início nos primeiros anos e anormalidades na ressonância magnética. No entanto, existem muitas diferenças entre as duas doenças. As células gliais expressam uma perda de mielina. Essa perda de mielina é diferente daquela observada em outras doenças em que ocorre hipomielinização. No VWM, as células nunca produzem os valores normais, enquanto em doenças como a MS, os valores normais das células se deterioram. Além disso, com MS, a desmielinização ocorre devido à inflamação , o que não é o caso no VWM. As diferenças celulares incluem uma menor penetração dos macrófagos e microglia , bem como a falta de células T e células B no VWM. Finalmente, os pacientes com EM têm desmielinização generalizada, mas aqueles com VWM apenas expressam desmielinização em uma área localizada.

Algumas formas atípicas de esclerose múltipla ( esclerose múltipla com lesões cavitárias ) podem ser especialmente difíceis de diferenciar, mas existem algumas pistas nas imagens de ressonância magnética que podem ajudar.

Tratamento

Não existem tratamentos, apenas cuidados que podem ser tomados, principalmente para reduzir traumas na cabeça e evitar o estresse fisiológico . A melatonina demonstrou fornecer características citoprotetoras às células gliais expostas a fatores de estresse, como excitotoxicidade e estresse oxidativo . Esses estressores seriam prejudiciais às células com atividade geneticamente reduzida da proteína eIF2B. No entanto, pesquisas conectando essas ideias ainda não foram realizadas.

Epidemiologia

Extensos testes patológicos e bioquímicos foram realizados; no entanto, a causa foi encontrada estudando uma pequena população na qual foram encontradas mutações no gene eIF2B . Nenhum estudo sistêmico eficaz foi conduzido para determinar a incidência em todo o mundo, mas pelos estudos realizados até agora, ela parece ser mais prevalente nas populações brancas. A VWM parece ter um número menor de casos no Oriente Médio, e a Turquia ainda não teve nenhum caso relatado. Sua prevalência é limitada pela capacidade do médico em identificar a doença. Em 2006, mais de 200 pessoas foram identificadas com VWM, muitas das quais foram originalmente diagnosticadas com leucodistrofia não classificada.

História

A primeira vez que essa doença foi documentada foi em 1962, quando Eickle estudou uma mulher de 36 anos. Seus primeiros sintomas, dificuldades de marcha e amenorreia secundária , ocorreram quando ela tinha 31 anos. Ao longo de sua vida, ela experimentou episódios crônicos com extensa deterioração de seu cérebro após um pequeno trauma físico. Após a morte, foi realizada autópsia na qual a substância branca cerebral exibia áreas císticas dispersas. Essas áreas eram circundadas por uma densa rede de oligodendrócitos em que apenas astrócitos fibrilares moderados e lipídios sudanofílicos escassos foram encontrados.

Com o passar dos anos, mais relatos de pacientes semelhantes com sintomas semelhantes foram documentados; no entanto, ninguém classificou todas as contas como a mesma doença. Somente em 1993-94 o Dr. Hanefeld e o Dr. Schiffmann e seus colegas identificaram a doença como leucoencefalopatia progressiva de início na infância . Eles determinaram que era autossômico recessivo. Eles também viram que o traumatismo craniano foi o gatilho para o início da VWM. O fator-chave que permitiu que eles conectassem esses pacientes foram os resultados da espectroscopia de ressonância magnética, em que os sinais normais da substância branca desapareceram e muitas vezes foram substituídos por ressonâncias indicativas de lactato e glicose . Eles determinaram que a causa era hipomielinização. em 1997-98, o Dr. Marjo S. van der Knaap e colegas observaram as mesmas características em outro grupo de pacientes, mas esses pacientes também manifestaram infecções febris. O Dr. van der Knaap usou a ressonância magnética e também a espectroscopia de ressonância magnética e determinou que a degeneração cística contínua da substância branca cerebral e a rarefação da matéria eram mais descritivas da doença do que hipomielinização e propôs o nome de substância branca que desaparece. O nome proposto pelo Dr. Schiffmann em 1994, ataxia infantil com hipomielinização central (CACH) é outro nome comumente aceito.

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas