Leucoencefalopatia multifocal progressiva - Progressive multifocal leukoencephalopathy

Classificação	D ICD - 10 : A81.2 ; ICD - 9-CM : 046.3 ; MeSH : D007968 ; DiseasesDB : 10718 ;
Fontes externas	MedlinePlus : 000674 ; eMedicine : rádio / 573 ; Orphanet : 217260 ;

Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
	RNM ponderada em T2 mostrando leucoencefalopatia multifocal progressiva
Especialidade	Neurologia

A leucoencefalopatia multifocal progressiva ( PML ) é uma doença viral rara e frequentemente fatal caracterizada por dano progressivo ( -patia ) ou inflamação da substância branca ( leuco- ) do cérebro ( -encefalo- ) em vários locais ( multifocal ). É causada pelo vírus JC , que normalmente está presente e é mantido sob controle pelo sistema imunológico. O vírus JC é inofensivo, exceto em casos de sistema imunológico enfraquecido. Em geral, a PML tem uma taxa de mortalidade de 30–50% nos primeiros meses, e aqueles que sobrevivem podem ficar com vários graus de deficiência neurológica.

PML ocorre quase exclusivamente em pacientes com deficiência imunológica grave , mais comumente entre pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), mas pessoas em medicamentos imunossupressores crônicos, incluindo quimioterapia, também apresentam risco aumentado de PML, como pacientes com transplantes, linfoma de Hodgkin , múltiplo esclerose , psoríase , artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes.

sinais e sintomas

Os sintomas podem se desenvolver ao longo de várias semanas a meses e dependem da localização do dano no cérebro e do grau do dano. Os sintomas mais proeminentes são "falta de jeito, fraqueza progressiva e alterações visuais, de fala e, às vezes, de personalidade". As lesões que afetam os lobos parietal e occipital do cérebro podem levar a um fenômeno conhecido como síndrome da mão alienígena .

Causa

Infecção por vírus JC

A causa da PML é um tipo de poliomavírus denominado vírus JC (JCV), após as iniciais da pessoa (John Cunningham) de cujo tecido o vírus foi cultivado pela primeira vez com sucesso. Publicações recentes indicam que 39 a 58% da população geral são soropositivos para anticorpos para JCV, indicando infecção atual ou prévia com o vírus. Outras publicações colocam a porcentagem em 70 a 90% da população em geral. O JCV causa infecção assintomática persistente em cerca de um terço da população adulta, com base na eliminação do vírus na urina a partir do local da infecção assintomática no rim. O vírus causa doenças apenas quando o sistema imunológico está gravemente enfraquecido.

Imunossupressão

A PML é mais comum em pessoas com infecção por HIV1; antes do advento da terapia antirretroviral eficaz , até 5% das pessoas com AIDS desenvolveram a leucoencefalopatia multifocal progressiva. Não está claro por que a PML ocorre com mais frequência em pessoas com AIDS do que em outras condições imunossupressoras; algumas pesquisas sugerem que os efeitos do HIV no tecido cerebral, ou no próprio JCV, aumentam a probabilidade de o JCV se tornar ativo no cérebro e aumentar seus efeitos inflamatórios prejudiciais.

A leucoencefalopatia multifocal progressiva ainda pode ocorrer em pessoas em terapia imunossupressora, como efalizumabe , belatacepte e vários medicamentos de transplante, que têm como objetivo enfraquecer o sistema imunológico.

Medicamentos para esclerose múltipla

Natalizumab (Tysabri) foi aprovado em 2004 pelo FDA para MS. Posteriormente, foi retirado do mercado pelo seu fabricante após ter sido associado a três casos de PML. Todos os três casos iniciais estavam tomando natalizumab em combinação com interferão beta-1a . Após uma revisão de segurança, o medicamento foi devolvido ao mercado em 2006 como uma monoterapia para MS sob um programa de prescrição especial. Em maio de 2011, mais de 130 casos de PML foram relatados em pacientes com esclerose múltipla, todos em pacientes que tomaram natalizumabe por mais de um ano. Embora nenhum deles tenha tomado a droga em combinação com outros tratamentos modificadores da doença, o uso anterior de tratamentos para MS aumenta o risco de PML entre três e quatro vezes. A prevalência estimada de PML no MS é de 1,5 casos por mil usuários de natalizumabe. Cerca de 20% dos pacientes com esclerose múltipla com PML morrem e a maioria dos demais fica muito incapacitada. Um estudo de caso descreve um paciente com EM que, durante um curso de fumarato de dimetila de 4 anos , desenvolveu PML e morreu.

Fingolimod (Gilenya) foi aprovado em 2010 pelo FDA para MS. Em 2015, o primeiro caso de PML, bem como um caso de "provável PML", foi relatado por dois usuários de Gilenya que não podiam ser vinculados a terapias imunossupressoras anteriores. Esses novos casos agora estão sendo adicionados à folha de informações do medicamento incluída em cada prescrição (ou seja, o "rótulo do medicamento").

Patogênese

A PML é uma doença desmielinizante , na qual a bainha de mielina que cobre os axônios das células nervosas é gradualmente destruída, prejudicando a transmissão dos impulsos nervosos. Afeta a substância branca subcortical, principalmente dos lobos parietal e occipital. PML destrói oligodendrócitos e produz inclusões intranucleares . É semelhante a outra doença desmielinizante, a EM, mas progride muito mais rapidamente. A degradação da mielina é proporcional ao grau de imunocomprometimento.

Diagnóstico

PML é diagnosticado em um paciente com um curso progressivo da doença, encontrando DNA do vírus JC no fluido espinhal junto com lesões consistentes da substância branca na ressonância magnética do cérebro (MRI); alternativamente, uma biópsia cerebral é diagnóstica quando a histopatologia típica de desmielinização, astrócitos bizarros e núcleos oligodendrogliais aumentados estão presentes, juntamente com técnicas que mostram a presença do vírus JC.

As evidências características de PML em imagens de tomografia computadorizada do cérebro são lesões hipodensas multifocais, sem aumento de contraste e sem efeito de massa , mas a ressonância magnética é muito mais sensível do que a tomografia computadorizada. A área de envolvimento mais comum é a substância branca cortical dos lobos frontal e parieto- occipital , mas as lesões podem ocorrer em qualquer parte do cérebro, como gânglios da base , cápsula externa e estruturas da fossa craniana posterior , como tronco encefálico e cerebelo. Embora seja tipicamente multifocal, a LMP associada ao natalizumabe costuma ser monofocal, predominantemente no lobo frontal.

Tratamento

Nenhuma droga efetivamente inibe ou cura a infecção pelo vírus sem toxicidade. Portanto, o tratamento visa reverter a deficiência imunológica para retardar ou interromper o progresso da doença. Em pacientes em imunossupressão, isso significa interromper os medicamentos ou usar a troca de plasma para acelerar a remoção do agente biológico que coloca a pessoa em risco de PML.

Em pessoas infectadas pelo HIV, isso pode significar o início da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART). Pacientes com AIDS iniciando HAART após serem diagnosticados com PML tendem a ter um tempo de sobrevida ligeiramente mais longo do que pacientes que já estavam em HAART e então desenvolvem PML. Alguns pacientes de AIDS com PML conseguiram sobreviver por vários anos com HAART. Uma complicação rara da HAART eficaz é a síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (IRIS), na qual o aumento da atividade do sistema imunológico na verdade aumenta os danos causados pela infecção por JCV; embora IRIS muitas vezes possa ser tratado com medicamentos, é extremamente perigoso na PML.

O cidofovir foi estudado como possível tratamento para a PML e tem sido usado caso a caso, atuando em alguns, mas não em outros.

A citarabina (também conhecida como ARA-C), um medicamento quimioterápico usado para tratar certos tipos de câncer, foi prescrita em base experimental para um pequeno número de pacientes com LMP não AIDS e estabilizou a condição neurológica de uma minoria desses pacientes. Um paciente recuperou parte da função cognitiva perdida como resultado de PML.

Em junho de 2010, apareceu o primeiro relato de caso de um paciente com PML sendo tratado com sucesso com o antimalárico mefloquina com atividade contra o vírus JC. O paciente eliminou o vírus e não apresentou deterioração neurológica adicional. Dois relatos de caso do uso de interleucina-2 com sucesso foram publicados. Algum sucesso foi relatado com mirtazapina , mas isso não foi demonstrado em ensaios clínicos. Vários medicamentos atuam contra o vírus JC em cultura de células , mas nenhuma terapia comprovada e eficaz é conhecida em humanos. Por exemplo, 1-O-hexadeciloxipropil-cidofovir (CMX001), suprime JCV, mas verificou-se que tem toxicidade em dosagem terapêutica. A infusão de células T do doador específicas para o poliomavírus BK relacionado mostrou possível efeito no tratamento de PML em um pequeno estudo pelo grupo de Katy Rezvani, mas precisa de mais estudos.

Prognóstico

Um terço a metade das pessoas com PML morrem nos primeiros meses após o diagnóstico, dependendo da gravidade da doença subjacente. Os sobreviventes podem ficar com graus variáveis de deficiência neurológica.

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