Meldonium - Meldonium
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Mildronate, Mildronāts |
| Outros nomes | THP, MET-8 Mildronāts ou Quaterine |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.110.108 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6 H 14 N 2 O 2 |
| Massa molar | 146,190 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Solubilidade em Água | > 40 mg / mL mg / mL (20 ° C) |
| |
| |
Meldonium ( INN ; nome comercial Mildronate , entre outros) é um produto farmacêutico de mercado limitado, desenvolvido em 1970 por Ivars Kalviņš no Instituto de Síntese Orgânica da Letônia da URSS , e agora fabricado pela empresa farmacêutica letã Grindeks e vários fabricantes de genéricos. É distribuído principalmente nos países do Leste Europeu como medicamento anti- isquemia .
Desde 1 de janeiro de 2016, está na lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA) de substâncias proibidas de uso por atletas . No entanto, há debates sobre seu uso como um intensificador de desempenho atlético. Sabe-se que alguns atletas o usavam antes de ser banido.
Uso médico
O Meldonium pode ser usado para tratar a doença arterial coronariana . Esses problemas cardíacos podem às vezes levar à isquemia, uma condição em que muito pouco sangue flui para os órgãos do corpo, especialmente o coração. Como se pensa que essa droga expande as artérias, ela ajuda a aumentar o fluxo sanguíneo e também o fluxo de oxigênio por todo o corpo. Meldonium também induziu efeitos anticonvulsivantes e anti-hipnóticos envolvendo receptores alfa 2-adrenérgicos , bem como mecanismos dependentes de óxido nítrico. Isso, em resumo, mostra que o meldonium administrado em doses agudas pode ser benéfico para o tratamento de convulsões e intoxicação por álcool . Também é usado em casos de isquemia cerebral , síndrome isquêmica ocular e outras doenças oculares causadas por distúrbios da circulação arterial e também pode ter algum efeito na redução da gravidade dos sintomas de abstinência causados pela cessação do uso crônico de álcool.
Fisiofarmacologia
Para garantir uma garantia contínua de fornecimento de energia, o corpo oxida quantidades consideráveis de gordura junto com a glicose. Os transportes de carnitina ativam os ácidos graxos de cadeia longa (AF) do citosol da célula para a mitocôndria e, portanto, são essenciais para a oxidação dos ácidos graxos (conhecida como oxidação beta ). A carnitina é absorvida principalmente pela dieta, mas pode ser formada por meio da biossíntese. Para produzir carnitina, os resíduos de lisina são metilados em trimetilisina . Quatro enzimas estão envolvidas na conversão da trimetilisina e suas formas intermediárias no produto final da carnitina. A última dessas 4 enzimas é a gama-butirobetaína dioxigenase (GBB), que hidroxila a butirobetaína em carnitina.
Os principais efeitos cardioprotetores são mediados pela inibição da enzima GBB. Ao subsequentemente inibir a biossíntese de carnitina , o transporte de ácidos graxos é reduzido e o acúmulo de produtos citotóxicos intermediários da beta-oxidação de ácidos graxos em tecidos isquêmicos para produzir energia é evitado, bloqueando, portanto, esse processo altamente consumidor de oxigênio. O tratamento com meldonium, portanto, muda o metabolismo de energia do miocárdio da oxidação de ácidos graxos para a oxidação mais favorável da glicose, ou glicólise , em condições isquêmicas. Também reduz a formação de N- óxido de trimetilamina (TMAO), um produto da degradação da carnitina e implicado na patogênese da aterosclerose e insuficiência cardíaca congestiva .
No metabolismo dos ácidos graxos (AF), os ácidos graxos de cadeia longa no citosol não podem atravessar a membrana mitocondrial porque são carregados negativamente. O processo pelo qual eles se movem para as mitocôndrias é chamado de lançadeira da carnitina. Os ácidos graxos de cadeia longa são primeiro ativados por esterificação com coenzima A para produzir um complexo de ácido graxo-coA que pode então cruzar a fronteira mitocondrial externa. O co-A é então trocado com carnitina (através da enzima carnitina palmitoiltransferase I ) para produzir um complexo ácido graxo-carnitina. Este complexo é então transportado através da membrana mitocondrial interna por meio de uma proteína transportadora chamada carnitina-acilcarnitina translocase . Uma vez dentro, a carnitina é liberada (catalisada pela enzima carnitina palmitoiltransferase II ) e transportada de volta para fora para que o processo possa ocorrer novamente. Acilcarnitinas como palmitoilcarnitina são produzidas como produtos intermediários da lançadeira carnitina.
Na mitocôndria, os efeitos da lançadeira carnitina são reduzidos pelo meldonium, que inibe competitivamente o transportador SLC22A5 . Isso resulta em transporte e metabolismo reduzidos de ácidos graxos de cadeia longa nas mitocôndrias (essa carga é transferida mais para os peroxissomos ). O efeito final é uma diminuição do risco de lesão mitocondrial pela oxidação de ácidos graxos e uma redução da produção de acilcarnitinas, que tem sido implicada no desenvolvimento da resistência à insulina . Por causa de seus efeitos inibitórios na biossíntese de L-carnitina e seus efeitos glicolíticos subseqüentes, bem como redução da produção de acilcarnitina, o meldonium foi indicado para uso em pacientes diabéticos. Em modelos animais e em um ensaio clínico muito pequeno, o meldonium demonstrou reduzir as concentrações de glicose no sangue, exibir efeitos cardioprotetores e prevenir ou reduzir a gravidade das complicações diabéticas. O tratamento a longo prazo também demonstrou atenuar o desenvolvimento de aterosclerose no coração.
Os seus efeitos vasodilatadores são estipulados como devidos à estimulação da produção de óxido nítrico no endotélio vascular . É hipotetizado que o meldonium pode aumentar a formação de ésteres de gama-butirobetaína, potentes parassimpaticomiméticos e pode ativar a enzima eNOS que causa a produção de óxido nítrico através da estimulação do receptor muscarínico M3 de acetilcolina ou receptores específicos de éster de gama-butirobetaína.
Acredita-se que o meldonium treine continuamente o coração farmacologicamente, mesmo sem atividade física, induzindo a preparação do metabolismo celular e das estruturas da membrana (especificamente nas mitocôndrias do miocárdio ) para sobreviver a condições de estresse isquêmico. Isso é feito adaptando as células do miocárdio para diminuir o influxo de ácidos graxos e ativando a glicólise; o coração eventualmente começa a usar a glicólise em vez da oxidação beta durante as condições isquêmicas da vida real. Isso reduz o estresse oxidativo nas células, a formação de produtos citotóxicos da oxidação dos ácidos graxos e o subsequente dano celular. Isso fez do meldonium um possível agente farmacológico para o pré-condicionamento isquêmico .
Os mecanismos subjacentes aos efeitos do meldonium no sistema nervoso central não são claros. Em um estudo em um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer , o meldonium aumentou a cognição e o desempenho mental ao reduzir a deposição de beta amilóide no hipocampo .
Farmacologia
O mecanismo de ação do meldonium é atuar como um inibidor da oxidação de ácidos graxos , presumivelmente por inibir enzimas na via de biossíntese da carnitina , como a γ-butirobetaína hidroxilase . Embora os relatórios iniciais tenham sugerido que o meldonium é um análogo não competitivo e não hidroxilável da gama-butirobetaína; estudos posteriores identificaram que o meldonium é um substrato para a gama-butirobetaína dioxigenase . Os estudos cristalográficos de raios-X e bioquímicos in vitro sugerem que o meldonium se liga à bolsa de substrato da γ-butirobetaína hidroxilase e atua como um substrato alternativo e, portanto, um inibidor competitivo . Normalmente, a ação dessa enzima em seus substratos γ-butirobetaína e 2-oxoglutarato dá, na presença do oxigênio do substrato adicional, os produtos L-carnitina, succinato e dióxido de carbono; na presença deste substrato alternativo, a reação produz ácido malônico semialdeído, formaldeído (semelhante à ação de histona desmetilases ), dimetilamina e ácido (1-metilimidazolidin-4-il) acético ", um produto inesperado com um carbono adicional ligação de carbono resultante da N-desmetilação acoplada ao rearranjo oxidativo, provavelmente por meio de um mecanismo radical incomum. " Acredita-se que o mecanismo incomum envolva um rearranjo do tipo de Steven .
Inibição da hidroxilase γ-butirobetaa de Meldonium dá uma concentração inibitória de metade mima (IC 50 ) valor de 62 micromolar, que outros autores têm descrito como "potente". Meldonium é um exemplo de um inibidor que atua como um mimetizador de substrato não peptidil.
Meldonium também foi mostrado por NMR para se ligar à carnitina acetiltransferase . A carnitina acetiltransferase pertence a uma família de enzimas ubíquas que desempenham papéis essenciais no metabolismo da energia celular. O meldonium é um inibidor relativamente fraco da carnitina acetiltransferase (quando comparado à γ-butirobetaína hidroxilase ), com uma constante de inibição ( K I ) de 1,6 mM.
Química
O nome químico do meldonium é 3- (2,2,2-trimetil-hidraziniumil) propionato. É um análogo estrutural da γ-butirobetaína , com um grupo amino substituindo o metileno C-4 da γ-butirobetaína. A γ-butirobetaína é um precursor na biossíntese da carnitina .
O Meldonium é um pó cristalino branco, com ponto de fusão de 87 ° C (189 ° F).
Sociedade e cultura
Doping
O Meldonium foi adicionado à lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidopagem (WADA) a partir de 1º de janeiro de 2016 devido a evidências de seu uso por atletas com a intenção de melhorar o desempenho. Estava na lista de 2015 da WADA de drogas a serem monitoradas. Uma alta prevalência de uso de meldonium por atletas no esporte foi demonstrada pelos resultados de laboratório nos Jogos Europeus de Baku 2015 . 13 medalhistas ou vencedores de competição estavam levando meldonium na época dos Jogos de Baku. O uso de Meldonium foi detectado em atletas competindo em 15 dos 21 esportes durante os Jogos. A maioria dos atletas que tomaram meldonium ocultou a informação de seu uso das autoridades antidoping, não declarando-a em seus formulários de controle de doping como deveriam. Apenas 23 dos 662 (3,5%) atletas testados declararam o uso pessoal de meldonium. No entanto, 66 do total de 762 (8,7%) das amostras de urina dos atletas analisadas durante os Jogos e durante a pré-competição tiveram resultados positivos para meldonium.
A WADA classifica a droga como um modulador metabólico, assim como faz com a insulina . Os moduladores metabólicos são classificados como substâncias S4 de acordo com a lista de substâncias proibidas da WADA. Essas substâncias têm a capacidade de modificar a forma como alguns hormônios aceleram ou retardam diferentes reações enzimáticas no corpo. Dessa forma, esses moduladores podem bloquear a conversão do corpo de testosterona em estrogênio, que é necessária para as mulheres. Com base nos efeitos gerais dessas drogas, elas foram proibidas desde 2001 nas competições masculinas e em 2005 nas femininas. Em 13 de abril de 2016, foi relatado que a WADA emitiu diretrizes atualizadas permitindo menos de 1 micrograma por mililitro de meldonium para testes feitos antes de 1 de março de 2016. A agência citou que "testes preliminares mostraram que pode levar semanas ou meses para a droga sair o corpo".
Atletas afetados
Em 7 de março de 2016, a ex-tenista número um do mundo Maria Sharapova anunciou que havia falhado em um teste de drogas na Austrália devido à detecção de meldonium. Ela disse que tomava o remédio há dez anos por vários problemas de saúde e não havia percebido que ele havia sido proibido. Em 8 de junho de 2016, ela foi suspensa do tênis por dois anos pela Federação Internacional de Tênis (ITF). No início do mesmo ano (7 de março), a dançarina de gelo russa Ekaterina Bobrova anunciou que também havia testado positivo para meldonium no Campeonato Europeu de Patinação Artística em 2016 . Bobrova disse que ficou chocada com o resultado do teste, porque ela foi informada da adição do meldonium à lista de proibidos e teve o cuidado de evitar produtos contendo substâncias proibidas. Em maio de 2016, o boxeador profissional russo Alexander Povetkin - duas vezes campeão dos pesos pesados da World Boxing Association (WBA) - testou positivo para meldonium. Isso foi descoberto apenas uma semana antes de sua luta pelo título obrigatório contra o campeão dos pesos pesados do Conselho Mundial de Boxe (WBC), Deontay Wilder . Como resultado, a partida - marcada para acontecer na Rússia - foi adiada indefinidamente pelo WBC.
Outros atletas que foram provisoriamente banidos por usar meldonium incluem o peso mosca do UFC Liliya Shakirova, o corredor etíope-sueco de meia distância Abeba Aregawi , o corredor etíope de longa distância Endeshaw Negesse , o ciclista russo Eduard Vorganov e os biatletas ucranianos Olga Abramova e Artem Tyshchenko .
A Federação de Hóquei no Gelo da Rússia substituiu a equipe nacional masculina de hóquei no gelo sub-18 por uma equipe sub-17 para o Campeonato Mundial Sub-18 da IIHF de 2016, depois que os jogadores da lista original testaram positivo para meldonium.
Mais de 170 testes reprovados por atletas foram identificados em um período relativamente breve após a proibição do meldonium ter sido imposta em 1º de janeiro de 2016, quase todos de países do Leste Europeu. Muitos dos primeiros casos foram descartados quando os atletas alegaram que haviam parado de usar em 2015. Atletas notáveis com amostras positivas incluem:
| Nome | País | Esporte | Onde | Consequências | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| Maria Sharapova |
 Rússia
|
tênis | Aberto da Austrália 2016 | Banido por 2 anos, com data retroativa a 26 de janeiro de 2016. Reduzido para 15 meses. | |
| Semion Elistratov |
Rússia
|
Patinação de velocidade em pista curta | Sem culpa | ||
| Pavel Kulizhnikov |
Rússia
|
Patinação de velocidade | Campeonato Mundial de Patinação de Velocidade de Velocidade 2016 | Sem culpa | |
| Ekaterina Bobrova |
Rússia
|
Patinação artística | Campeonatos europeus de patinação artística de 2016 | Sem culpa | |
| Olga Abramova |
 Ucrânia
|
Biatlo | Sem culpa - mas seus resultados entre 10 de janeiro de 2016 e 3 de fevereiro de 2016 foram anulados | ||
| Artem Tyshchenko |
Ucrânia
|
Biatlo | |||
| Abeba Aregawi |
 Suécia
|
Atletismo | |||
| Endeshaw Negesse |
 Etiópia
|
Atletismo | |||
| Yuliya Yefimova |
Rússia
|
Natação | Dois testes fora da competição - 15 e 24 de fevereiro | Desconhecido | |
| Nadezhda Kotlyarova |
Rússia
|
Atletismo | Autorizado por RUSADA | ||
| Sergei Semenov |
Rússia
|
Luta livre | Autorizado por RUSADA | ||
| Evgeny Saleev |
Rússia
|
Luta livre | |||
| Anastasia Chulkova |
Rússia
|
Ciclismo | Autorizado por RUSADA | ||
| Gabriela Petrova |
 Bulgária
|
Atletismo | 6 de fevereiro de 2016 | Suspensão temporariamente suspensa | |
| Pavel Kulikov |
Rússia
|
Esqueleto | Suspensão temporariamente suspensa | ||
| Andrei Rybakou |
 Bielo-Rússia
|
Levantamento de peso | |||
| Nikolai Kuksenkov |
Rússia
|
Ginástica artística | |||
| Elena Mirela Lavric |
 Romênia
|
Atletismo | Campeonatos Mundiais de Indoor 2016 da IAAF | ||
| Denis Yartsev |
Rússia
|
Judo | |||
| Mikhail Pulyaev |
Rússia
|
Judo | |||
| Natalia Kondratieva |
Rússia
|
Judo | |||
| Igor Mikhalkin |
Rússia
|
Boxe (profissional) | 12 de março de 2016 | Proibição de 2 anos | |
| Ruth Kasirye |
 Noruega
|
Levantamento de peso | Teste de rotina fora do concurso - 25 de janeiro de 2016 | Suspenso até 21 de julho de 2018 | |
| Éva Tófalvi |
Romênia
|
Biatlo | |||
| Anastasiya Mokhnyuk |
Ucrânia
|
Atletismo | |||
| Islam Makhachev |
Rússia
|
Artes marciais mistas | Teste de rotina fora do concurso | Suspensão provisória levantada após 75 dias | |
| Davit Chakvetadze |
Rússia
|
Luta livre | Autorizado por RUSADA | ||
| Armantas Vitkauskas |
 Lituânia
|
Futebol americano | |||
| Martynas Dapkus |
Lituânia
|
Futebol americano | |||
| Andrii Kviatkovskyi |
Ucrânia
|
Luta livre | Suspenso provisoriamente | ||
| Alen Zasyeyev |
Ucrânia
|
Luta livre | Suspenso provisoriamente | ||
| Oksana Herhel |
Ucrânia
|
Luta livre | Suspenso provisoriamente | ||
| Varvara Lepchenko |  Estados Unidos |
tênis | Sem culpa | ||
| Antonina Skorobogatchenko |
Rússia
|
Handebol | |||
| Mariia Dudina |
Rússia
|
Handebol | |||
| Maxwell Holt |
Estados Unidos
|
Voleibol | |||
| Tamerlan Tagziev |
 Canadá
|
Luta livre | Proibição de 4 anos | ||
| Daniel Omielańczuk |
 Polônia
|
MMA | Sem culpa | ||
| Alexander Krushelnitsky |
Rússia
|
Ondulação | Jogos Olímpicos de Inverno 2018 | Proibição de 4 anos; Remoção da medalha de bronze de duplas mistas | |
| Ray Walker |
 Irlanda
|
Futebol gaélico | Proibição de 4 anos | ||
| Oleksandr Senkevych |
Ucrânia
|
Canoa velocidade | 2019 ICF Canoe Sprint World Championships | Proibição de 4 anos |
Além disso, foi relatado que cinco lutadores georgianos e um lutador alemão tiveram resultados positivos para a droga, embora nenhum outro nome tenha sido divulgado. Em 25 de março de 2016, a Fédération Internationale de Sambo confirmou que quatro lutadores sob seu governo (dois da Rússia e dois de outros países) registraram testes positivos para a droga.
Debates
Um estudo de dezembro de 2015 na revista Drug Testing and Analysis argumentou que o meldonium "demonstra um aumento no desempenho de resistência dos atletas, melhora na reabilitação após o exercício, proteção contra o estresse e ativações aprimoradas das funções do sistema nervoso central (SNC)". No entanto, o estudo em si não apresenta nenhuma evidência para esta afirmação e se concentra em descrever duas abordagens para a identificação confiável de meldonium.
O fabricante, Grindeks , disse em um comunicado que não acredita que o uso de meldonium deva ser proibido para atletas. Ele disse que a droga funcionou principalmente reduzindo os danos às células que podem ser causados por certos subprodutos da carnitina. Meldonium "é usado para prevenir a morte de células isquêmicas e não para aumentar o desempenho das células normais", disse o comunicado. "O meldonium não pode melhorar o desempenho atlético, mas pode interromper o dano ao tecido no caso de isquemia ", a falta de fluxo sanguíneo para uma área do corpo.
A droga foi inventada em meados da década de 1970 no Instituto de Síntese Orgânica da Academia de Ciências da SSR da Letônia por Ivars Kalviņš . Kalviņš criticou a proibição, dizendo que a WADA não apresentou provas científicas de que a droga pode ser usada para doping. Segundo ele, o meldonium não melhora o desempenho atlético de forma alguma, e antes era usado por atletas para prevenir danos ao coração e aos músculos causados pela falta de oxigênio durante exercícios de alta intensidade. Ele argumentou que não permitir que os atletas cuidem de sua saúde é uma violação de seus direitos humanos, e que a decisão visa retirar os atletas do Leste Europeu das competições e seu medicamento do mercado farmacêutico. Liene Kozlovska, ex-chefe do departamento de antidoping do centro de medicina esportiva da Letônia, rejeitou as alegações de que a proibição viola os direitos dos atletas, dizendo que o meldonium é perigoso em altas doses e só deve ser usado sob supervisão médica para tratar condições de saúde genuínas. Ela também especulou que os atletas russos podem não ter recebido advertências adequadas de que a droga foi proibida - devido à suspensão da Agência Antidoping Russa no final de 2015.
A Forbes relatou que o professor de anestesiologia Michael Joyner , da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota , que estuda como os humanos respondem ao estresse físico e mental durante exercícios e outras atividades, disse a eles que "Faltam evidências para muitos compostos que se acredita melhorar o desempenho atlético. É uso tem uma espécie de elemento de lenda urbana e não há muito por aí que seja claramente eficaz. Eu ficaria chocado se esse produto [meldonium] tivesse um efeito maior do que cafeína ou creatina (uma substância natural que, quando tomada como um suplemento, é pensado para aumentar a massa muscular). " Ford Vox, um médico com sede nos Estados Unidos especializado em medicina de reabilitação e jornalista, relatou que "não há muito suporte científico para seu uso como intensificador de esportes".
Don Catlin , um especialista em antidopagem de longa data e diretor científico do Grupo de Controle de Substâncias Banidas (BSCG), disse: "Não há realmente nenhuma evidência de que haja qualquer melhoria de desempenho com o meldonium - Zero por cento".
Status de aprovação
O Meldonium, que não é aprovado pelo FDA nos Estados Unidos , é registrado e prescrito na Letônia , Rússia , Ucrânia , Geórgia , Cazaquistão , Azerbaijão , Bielo-Rússia , Uzbequistão , Moldávia , Lituânia , Albânia e Quirguistão .
Economia
O Meldonium é fabricado pela Grindeks , uma empresa farmacêutica da Letônia, com escritórios em treze países do Leste Europeu, como tratamento para doenças cardíacas. A empresa o identifica como um de seus principais produtos. Teve vendas de 65 milhões de euros em 2013.