Linfoma Plasmablástico - Plasmablastic lymphoma
Linfoma plasmático (PBL) é um tipo de linfoma de grandes células B reconhecido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2017 como pertencente a um subgrupo de linfomas denominado neoplasias linfoides com diferenciação plasmablástica . As outras neoplasias linfoides desse subgrupo são: linfoma de células plasmáticas plasmablásticas (ou a variante plasmocitoma dessa doença); linfoma de efusão primária que é positivo para herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi ou negativo para Herpesvírus associado ao sarcoma de Karposi ; linfoma anaplásico linfoma de células B grandes positivas para quinase ; e linfoma difuso de grandes células B positivo para herpesvírus humano 8, não especificado de outra forma . Todos esses linfomas são doenças malignas de plasmablastos, ou seja , células B que se diferenciaram em plasmablastos, mas devido à sua natureza maligna : não conseguem se diferenciar mais em plasmócitos maduros ; proliferar excessivamente; e se acumulam e danificam vários tecidos e órgãos.
Os linfomas nas neoplasias linfoides com subgrupo de diferenciação plasmablástica que não são PBL às vezes foram incorretamente considerados variantes de PBL. Cada um dos linfomas neste subgrupo de doenças malignas tem características clínicas, morfológicas e genéticas distintas. No entanto, as principais características desses linfomas às vezes se sobrepõem a outros linfomas, incluindo aqueles que estão neste subgrupo. Em conseqüência, diagnosticar corretamente esses linfomas tem sido um desafio. No entanto, é particularmente importante diagnosticá-los corretamente porque podem ter prognósticos e tratamentos muito diferentes dos linfomas aos quais se assemelham.
Os linfomas plasmáticos são neoplasias malignas agressivas e raras que geralmente respondem mal à quimioterapia e apresentam um prognóstico muito ruim. Eles ocorrem predominantemente em homens que têm HIV / AIDS , tiveram um transplante de órgão sólido ou estão imunossuprimidos de outras maneiras; ~ 5% de todos os indivíduos com PBL parecem ser imunocompetentes , ou seja, não têm defeito aparente em seu sistema imunológico . Os plasmablastos malignos em mais da metade dos casos de PBL estão infectados com um vírus potencialmente causador de câncer, o vírus Epstein Barr (EBV), e casos raros de PBL aparecem devido à transformação plasmblástica de um linfoma de células B de baixo grau preexistente . Uma variante do PBL, às vezes denominado linfoma plasmblástico dos idosos, tem um prognóstico significativamente melhor do que a maioria dos outros casos de PBL. O desenvolvimento desta variante parece devido, pelo menos em parte, à imunosenescência , ou seja, a imunodeficiência que ocorre na velhice.
Apresentação
As lesões do linfoma plasmático são mais comumente massas de tecidos moles de crescimento rápido que podem ser ulcerativas, sangrantes e / ou dolorosas. Em uma revisão recente (2020) de casos publicados, os indivíduos que apresentam PBD eram tipicamente de meia-idade ou idosos (variação de 1 a 88 anos; idade mediana de 58 lágrimas) do sexo masculino (~ 73% dos casos). Apenas alguns casos foram relatados em casos pediátricos. As lesões PDL ocorreram mais comumente em linfonodos (~ 23% dos casos), no trato gastrointestinal (~ 18%), medula óssea (16%) e cavidade oral (12%). Os tecidos menos frequentemente envolvidos incluem pele, trato geniturinário , seios paranasais , pulmão e ossos. Embora os casos de PBL possam se apresentar como uma doença oral primária ou, muito raramente, uma doença de pele ou linfonodo, a maioria dos indivíduos apresenta uma doença em estágio III ou IV generalizada que em ~ 40% dos casos, é acompanhada por sintomas B sistêmicos , como febre, suores noturnos e perda de peso recente. Cerca de 48% -63% dos casos de PBL ocorrem em indivíduos com HIV / AIDS; ~ 80% desses indivíduos afetados pelo HIV / AIDS têm doença EBV +, enquanto apenas ~ 50% dos indivíduos PBL que não têm HIV / AIDS são EBV-positivos. Os indivíduos que desenvolvem PBL após o transplante de órgãos são EBV-positivos em> 85% dos casos. A maioria dos pacientes pós-transplante e com HIV / AIDS tem uma doença extremamente agressiva. No entanto, os pacientes cujo principal fator de contribuição para o desenvolvimento de PBL é a positividade para EBV, frequentemente apresentam, e continuam a ter, uma doença significativamente menos agressiva do que outros pacientes com PBL. É igualmente claro que, em média, os pacientes idosos (> 68 anos) também apresentam, e continuam a ter, uma doença significativamente menos agressiva.
Fisiopatologia
Além da doença viral causadora da imunodeficiência, HIV / AIDS (que é uma condição clínica definidora da AIDS ), estudos recentes diagnosticaram PBL em indivíduos que têm uma ou mais outras causas de imunodeficiência. Essas causas incluem transplante de órgão anterior; drogas imunossupressoras ; doenças inflamatórias autoimunes e crônicas (por exemplo, hepatite C , artrite reumatóide , doença de Graves , arterite de células gigantes , sarcoidose e psoríase grave ); e imunosenescência devido à idade (por exemplo,> 60 anos). Casos raros de PDL também ocorreram como uma transformação de uma malignidade de células B de baixo grau, como leucemia linfocítica crônica / linfoma linfocítico pequeno e linfoma folicular . Os estudos também descobriram que 60-75% dos indivíduos diagnosticados com PBL têm plasmablastos infectados com o vírus Epstein-Barr . O EBV infecta ~ 95% da população mundial sem causar sintomas , sintomas menores não específicos ou mononucleose infecciosa . O vírus então entra em uma fase de latência na qual os indivíduos infectados se tornam portadores assintomáticos do vírus ao longo da vida em um conjunto de suas células B. Algumas semanas, meses, anos ou décadas depois, uma fração muito pequena desses portadores, particularmente aqueles com imunodeficiência , desenvolve qualquer uma das várias doenças benignas ou malignas associadas ao EBV , incluindo, em casos extremamente raros, o vírus Epstein-Barr linfoma plasmablástico positivo . O vírus nas células plasmablásticas infectadas parece estar na fase de latência I ; consequentemente, essas células infectadas expressam produtos de EBV, como RNAs nucleares EBER e microRNAs BART . Esses RNAs promovem a proliferação de células infectadas, evitam o ataque das células T citotóxicas do sistema imunológico do hospedeiro e, possivelmente, bloqueiam a resposta de apoptose das células infectadas (isto é , morte celular programada ) à lesão
As condições predisponentes descritas no parágrafo anterior podem servir para aumentar a capacidade dos plasmablastos em PBL para: evitar a vigilância imunológica do hospedeiro ; sobrevivem por períodos prolongados, crescem excessivamente e adquirem anormalidades genéticas pró-malignas. Algumas das anormalidades genéticas encontradas em PBL incluem: 1) expressão aumentada do proto-oncogene MYC devido ao seu rearranjo com um gene de anticorpo por recombinação genética ou, menos comumente, outras causas (a proteína Myc, o produto deste gene, aumenta a célula proliferação, inibe a apoptose e promove malignidade); 2) perda na expressão do gene PRDM1 cujo produto, a proteína PRDM1 / BLMP1, reprime a expressão da proteína Myc;) 3) duplicações frequentes em certas áreas dos cromossomos 1, 7, 11 e 22 (essas duplicações são semelhantes às frequentemente visto no linfoma difuso de grandes células); 4) expressão reduzida de pelo menos 13 genes que estão envolvidos nas respostas das células B aos agentes de sinalização. 5) expressão aumentada de genes que promovem a maturação de células B em direção a células plasmáticas (por exemplo , CD38 , CD138 , IR4 / MUM1 , XBP1 , IL21R e, como indicado, PRDM1 ); e 6) expressão reduzida de genes característicos de células B (por exemplo, CD20 e PAX5 ).
Diagnóstico
O exame microscópico das massas envolvidas PBD e infiltrados difusos geralmente revela proliferações de imunoblastos -como células com características proeminentes de células do plasma, isto é, células plasmablastic. A imunocoloração dessas células indica que carecem de proteínas marcadoras de células B (por exemplo, CD20 e PAX5 [em ~ 10% dos casos, CD20 pode ser expresso em níveis muito baixos]), mas expressam proteínas marcadoras de células plasmáticas (por exemplo , CD38, CD138, IR4 / MUM1, XBP1, IL21R e / ou PRDM1 ). As anormalidades nas estruturas e expressões gênicas relatadas na seção de Fisiopatologia, particularmente o rearranjo e / ou superexpressão do proto-oncogene MYC , também podem ser aparentes nessas células. A presença de HIV / AIDS ou outras causas de imunocompetência (consulte a seção anterior), uma história de linfoma de baixo grau e / ou a presença de plasmablastos EVB + nas lesões da doença apoiariam o diagnóstico de PBL.
Diagnóstico diferencial
Vários linfomas podem exibir aparência microscópica, incluindo células plasmablásticas e apresentação de PBL. Esses linfomas podem geralmente ser diferenciados de PBL por exames adicionais dos plasmablastos para várias proteínas marcadoras e determinação de outros fatores que favorecem o diagnóstico desses linfomas em vez de PBL, conforme indicado nas descrições a seguir.
Linfoma anaplásico linfoma de células B grandes positivas para quinase
Ao contrário do PBL, as células plasmoblásticas no linfoma anaplásico de linfoma de células B grandes com cinase-cinase expressam fortemente o produto do gene ACVRL1 , ou seja, cinase 1 semelhante ao receptor de ativina (ALK1) e não estão infectadas com EBV e, portanto, não expressam EBER deste vírus ou RNAs BART.
Linfoma difuso de grandes células B positivo para herpesvírus humano 8, não especificado de outra forma
Ao contrário do PBL, as células plasmblásticas no linfoma difuso de grandes células B do herpesvírus 8 humano, não especificado de outra forma, expressam produtos do herpesvírus 8 (também denominado vírus do sarcoma de Karposi), como a proteína LANA -1. Também ao contrário do PBL, essas células plasmblásticas não expressam CD30, CD138, CD79a ou um anticorpo IgM clonal e geralmente não são infectadas por EBV e, portanto, geralmente não expressam os RNAs EBER ou BART desse vírus.
Linfoma de derrame primário
Em contraste com PBL, as células plasmoblásticas em linfomas de efusão primária, sejam HHV8-positivos ou HHV8-negativos, geralmente expressam fortemente CD45 e em casos de HHV8 expressam proteínas HHV8, como a proteína LANA-1. O linfoma de derrame primário, HH8-negativo, também difere do PBL porque suas células plasmoblásticas frequentemente expressam certas proteínas marcadoras de células B, como CD20 e CD79a.
Linfoma de células plasmáticas plasmáticas
Vários fatores distinguem o linfoma de células plasmáticas plasmablástico de PBL. O diagnóstico prévio de linfoma de células plasmáticas (ou seja, mieloma múltiplo ou plasmocitoma ), a presença de lesões ósseas líticas , níveis elevados de cálcio sérico, insuficiência renal e anemia e a presença de uma proteína de mieloma no soro e / ou urina favorecem o diagnóstico de linfoma de células plasmáticas plasmablástico, em vez de linfoma plasmablástico. Em última análise, no entanto, as proteínas marcadoras expressas pelas células plasmoblásticas nas duas doenças são quase idênticas e um diagnóstico de "neoplasia plasmablástica, consistente com PBL ou mieloma múltiplo" pode ser aceitável em alguns casos de acordo com a atual classificação da Organização Mundial de Saúde.
Outros linfomas de células B
As células plasmoblásticas em linfomas de células B, incluindo linfomas de células B difusos, leucemia linfocítica crônica / linfoma linfocítico pequeno e linfoma folicular geralmente expressam CD20 e freqüentemente expressam proteínas marcadoras CD45 . Enquanto células PBL plasmablastic expressam fracamente CD20 em 10% dos casos, a forte expressão de CD20 e a expressão de CD45 virtualmente excluem PBL.
Tratamento
Os tratamentos para PBL variam de radioterapia para doenças localizadas a vários regimes de quimioterapia para doenças extensas. Os regimes de quimioterapia têm incluído CHOP (isto é, ciclofosfamida , hidroxidoxorubicina (ou doxorubicina ), vincristina , e quer prednisona ou prednisolona ; CHOP esquemas (por exemplo, CHOP mais etoposido ); hiper-CVAD-MA (isto é, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona e dose elevada de metotrexato e citarabina ); CODOX-M / IVAC (isto é, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, metotrexato de dose elevada e ifosfamida , etoposide , e citarabina de alta dose); PENTE (isto é, ciclofosfamida, oncovina , metil-CCNU , e bleomicina ) ; e EPOCH por infusão (ou seja, etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina). Embora a experiência no tratamento de PBL com radiação isolada tenha sido limitada, os pacientes com doença localizada foram tratados com regimes de quimioterapia à base de doxorrubicina mais radioterapia.
Tratamentos experimentais
Dados os resultados insatisfatórios dos regimes de quimioterapia padrão, novos tratamentos estão sendo explorados para uso em PBL. Bortezomibe , um medicamento que inibe proteassomas , tem sido usado sozinho ou em combinação com regimes de quimioterapia de radiação e / ou CHOP, EPOCH ou THP-COP ( pirarrubicina , ciclofosfamida, vincristina e prednisona) para tratar algumas pontuações de pacientes com diagnóstico recente ou PBL recaída. Os resultados desses estudos exploratórios têm sido pelo menos modestamente encorajadores e fornecem um forte suporte para estudos futuros usando condições mais controladas. Um estudo patrocinado pelo AIDS Malignancy Consortium em colaboração com o National Cancer Institute está em fase de recrutamento para estudar as dosagens, segurança e eficácia da adição de daratumumabe ao regime EPOCH no tratamento de pacientes com PBL. O daratumumab é um anticorpo monoclonal preparado que se liga ao CD38 e, assim, direta ou indiretamente, mata as células, incluindo os plasmablastos em PBL, que expressam essa proteína marcadora em suas superfícies. Um estudo em andamento patrocinado pelo City of Hope Medical Center está examinando a viabilidade e segurança da terapia genética que usa RNA recombinante para atingir um elemento-chave no genoma do HIV em pacientes com HIV / AIDs e linfoma não-Hodgkins, incluindo pacientes com linfoma plasmablástico.
Prognóstico
No geral, os pacientes que receberam um dos regimes de quimioterapia citados alcançaram sobrevida livre de doença e taxas de sobrevida geral de 22 e 32 meses, respectivamente. A National Comprehensive Cancer Network recomenda os regimes mais intensivos (por exemplo, hiper-CVAD-MA ou EPOCH por infusão) para tratar a doença. Esses regimes atingiram sobrevida global e livre de doença em 5 anos de 38% e 40%, respectivamente. Muito poucos pacientes foram tratados com transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, além da quimioterapia, para que se possa tirar conclusões. Alguns pacientes com doença PBL relacionada ao HIV / AIDS que foram tratados com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) dirigida contra o vírus da imunodeficiência humana (ou seja, HIV) tiveram remissões em suas lesões PDL.
História
Um estudo de Green e Eversole publicado em 1989 relatou em 9 indivíduos afetados com HIV / AIDS que apresentavam massas linfomatosas na cavidade oral; estes linfomas foram povoados por plasmablastos infectados com o vírus Epstein-Barr aparentemente malignos que não expressavam proteínas marcadoras de linfócitos de células T. Oito anos depois, Delecluse e colegas descreveram um linfoma, que eles chamaram de linfoma plasmablástico, que tinha algumas características de um linfoma difuso de grandes células B, mas ao contrário deste linfoma desenvolvido exclusivamente na cavidade oral, consistia em plasmablastos que também não tinham células B como proteínas marcadoras de células T e, em 15 dos 16 casos, estavam infectadas com EBV. Em 2008, a Organização Mundial de Saúde reconheceu este linfoma como uma variante dos linfomas difusos de grandes células. Após esse reconhecimento, vários estudos descobriram que esse linfoma ocorre em uma ampla variedade de tecidos além da cavidade oral e em indivíduos com várias outras condições de imunodeficiência predisponente. Em 2017, esta Organização classificou PBL como o membro mais comum de um subgrupo raro de linfomas denominado neoplasias linfóides com diferenciação plasmablástica.