Lipoxina - Lipoxin
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| Nomes | |
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Nome IUPAC preferido
(5 S , 6 E , 8 Z , 10 E , 12 E , 14 R , 15 S ) -5,14,15-Trihidroxicosa-6,8,10,12-ácido tetraenóico |
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| Outros nomes
LXB4
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChemSpider | |
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PubChem CID
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| Propriedades | |
| C 20 H 32 O 5 | |
| Massa molar | 352,46508 g / mol |
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Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar (o que é ?)
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| Referências da Infobox | |
Uma lipoxina ( LX ou Lx ), um acrônimo para produto de interação da lipoxigenase , é um metabólito autacoide bioativo do ácido araquidônico produzido por vários tipos de células. Eles são categorizados como eicosanóides não clássicos e membros da família de mediadores pró-resolução especializados (SPMs) de metabólitos de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA). Como outros SPMs, os LXs se formam durante, e então atuam para resolver, as respostas inflamatórias . Inicialmente, duas lipoxinas foram identificadas, lipoxina A 4 (LXA 4 ) e LXB 4 , mas estudos mais recentes identificaram epímeros dessas duas LXs: as epi-lipoxinas , 15-epi-LXA 4 e 15-epi-LXB 4, respectivamente.
História
LXA 4 e LXB 4 foram descritos pela primeira vez por Serhan, Hamberg e o Nobel Samuelsson em 1984. Eles relataram que os neutrófilos do sangue humano , quando estimulados, produzem essas duas lipoxinas e que os neutrófilos, quando estimulados por qualquer um dos LXs, montaram ânion superóxido (O 2 - ) geração e respostas de degranulação . Ambas as respostas são consideradas pró-inflamatórias, pois, embora visem neutralizar os patógenos invasores e digerir material estranho, podem contribuir para danificar os tecidos do hospedeiro e, assim, prolongar e promover mais inflamação. Estudos subsequentes, no entanto, descobriram que essas lipoxinas, assim como seus epímeros, epi-LXA 4 e LXB 4 , atuam principalmente para amortecer e resolver a inflamação, ou seja, são agentes de sinalização celular antiinflamatórios .
Bioquímica
As lipoxinas são derivadas enzimaticamente do ácido araquidônico , um ácido graxo ω-6 . Estruturalmente, eles são definidos como metabólitos do ácido araquidônico que contêm três resíduos de hidroxila (também denominados resíduos de hidroxila) e quatro ligações duplas . Esta definição estrutural os distingue de outros SPMs, como as resolvinas , neuroprotectinas e maresinas , que são metabólitos dos ácidos graxos ômega 3 , ácido eicosapentaenóico ou ácido docosahexaenóico , bem como uma variedade de metabólitos derivados de outros PUFAs (ver pró- resolução de mediadores ). Todos esses outros SPMs têm atividades e funções semelhantes, embora não necessariamente idênticas, às lipoxinas.
Síntese
A formação de LXs é conservada em uma ampla gama de espécies animais, de peixes a humanos. A biossíntese dos LXs requer dois ataques enzimáticos separados ao ácido araquidônico (AA). Um ataque envolve a ligação de um resíduo de hidroperoxi (-O-OH) ao carbono 15, a conversão desta espécie em um 14,15- epóxido e a resolução deste epóxido para formar 14,15-dihidroxi-eicosatetraenoato ou 15-hidroxi produtos -eicosatetraenoato. Esta etapa é catalisada por enzimas com atividade 15-lipoxigenase que em humanos inclui ALOX15 , ALOX12 , ciclooxigenase 2 tratada com aspirina e citocromo P450s das subclasses microssomal, mitocondrial ou bacteriana. ALOX15B também pode conduzir esse metabolismo. O outro ponto de ataque da enzima forma um 5,6- epóxido que é resolvido em produtos 5,6-di-hidroxi-eicosatetraenoato ou 5-hidroxi-eicosatetraenoato; esta etapa catalisada por 5-lipoxigenase (ALOX5). Consequentemente, essas oxigenações duplas produzem 5,6,15-tri-hidroxi- ou 5,14,15-tri-hidroxi-eicosatetraenoatos. As oxigenações duplas podem ser conduzidas dentro de um único tipo de célula que possui ALOX5 e uma enzima com atividade 15-lipoxigenase ou, alternativamente, por dois tipos de células diferentes, cada um dos quais possuindo uma dessas atividades enzimáticas. Na última via biossintética transcelular , um tipo de célula forma o 5,6-dihidroxi-, 5-hidroxi, 14,15-dihidroxi- ou um 15-hidroxi-eicosatetraenoato, e então passa este intermediário para um segundo tipo de célula, que metaboliza-o no produto LX final. Por exemplo, os LXs são formados por plaquetas que, sem o ALOX5, não podem sintetizá-los. Em vez disso, os neutrófilos formam, o 5,6-epóxido, leucotrieno A4 (LTA 4 ), via ALOX5 e o passam para as plaquetas que o reduzem um produto 5,6-dihidroxi-eicosateteraenoato e posteriormente metabolizam-no através de ALOX12 para formar o 15- produto hidroxi, LXA 4 . Os dois LXs são diferenciados em seus epímeros 15-epi-LTX por suas fórmulas estruturais:
- LXA 4 : 5 S , 6 R , 15 S trihidroxi-7, E , 9 E , 11 Z , 13 E de ácido -eicosatetraenoic
- LXB 4 : 5 S , 14 R , 15 S trihidroxi-6, E , 8 Z , 10 E , 12 E de ácido -eicosatetraenoic
- Ácido 15-epi-LxA 4 : 5 S , 6 R , 15 R -tri-hidroxi-7 E , 9 E , 11 Z , 13 E -eicosatetraenóico
- 15-epi-LXB 4 : 5 S , 14 R , 15 R trihidroxi-6, E , 8 Z , 10 E , 12 E de ácido -eicosatrienoic
Note-se que os dois LX têm os seus resíduos 15-hidroxilo no S quiralidade configuração porque todas as enzimas Alox formar 15 S produtos AA hidroxi. Em contraste, os resíduos de 15-hidroxi dos dois epi-LXs são 15 R produtos de quiralidade, porque eles são sintetizados por ciclooxigenase tratadas com aspirina 2 ou o microssomal, mitocondrial, ou bacterianas P450 citocromo ; estas enzimas formar 15 quase total ou parcialmente R produtos hidroxiácidos. (15-Epi-LTA4 4 e 15-epi-LTB4 4 são às vezes denominados AT-LxA 4 e AT-LxB 4 , respectivamente, quando se reconhece sua formação pela ciclooxigenase 2 tratada com aspirina, ou seja, pela ciclooxigenase 2 ativada por A espirina T 2. )
Além das vias citadas acima, outras rotas metabólicas transcelulares mostraram produzir LXs. Por exemplo, 5-lipoxigenase (isto é (ALOX5) em neutrófilos e 15-lipoxigenase -1 (isto é ALOX15) em eritrócitos imaturos e reticulócitos operam em série para formar LxA4 4 e LxB4 4 ; esta via também ocorre em interações em série entre neutrófilos e eosinófilos ; entre epitélio ou Macrófagos / monócitos M2 e neutrófilos; e endotélio ou músculo esquelético e neutrófilos.
Estimulação de síntese
As lipoxinas comumente se formam como consequência da estimulação da produção de metabólitos pró-inflamatórios do ácido araquidônico. No entanto, certas citocinas, como IFN-γ e IL-1β, aumentam ainda mais a produção de lipoxinas (assim como outros metabólitos e proteínas de PUFA antiinflamatórios, por exemplo, IL4 .
Mais metabolismo
LXs são rapidamente metabolizados, principalmente por macrófagos, em produtos inativos por serem oxidados no carbono 15 para formar produtos 15- ceto (também denominado 15-oxo) LX por uma 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase ; 15-oxo-LXA 4 pode ser posteriormente metabolizado em 13,14-dihidro-LXA 4 por uma oxidorredutase . 15-Epi-LXA 4 e 15-epi-LXB 4 são mais resistentes à enzima de desidrogenação do que seus epímeros LX. Em consequência da operação desta via anabólica , os LXs têm meia-vida muito curta in vivo , os epi-LXs têm meia-vida mais longa in vivo e, portanto, maiores potências do que seus epímeros LX e lipoxinas sintéticas que são metabolicamente resistentes a esta via foram preparados, usados em modelos animais para estudar atividades de LX e testados como potenciais agentes terapêuticos em animais e humanos.
Semelhante a vários outros metabólitos AA, como LTA4 e ácido 5-oxo-eicosatetraenóico , as células e os tecidos podem converter LXs em produtos 20-hidroxi por oxidação ômega ; também foi demonstrado que eles ligam LXA 4 à glutationa para formar cisteinil-lipoxinas , inicialmente LXC 4 , que é então metabolizada sequencialmente em LXD 4 e LXE 4 . O papel dessas vias em limitar ou contribuir para a atividade dos LXs não foi totalmente avaliado.
Sistema endocanabinóide
Verificou-se que o lipoxina A 4 anti-inflamatório é um potenciador alostérico endógeno do receptor canabinóide CB1 . Um lipoxina 4 melhorar a afinidade de anandamida neste receptor para exercer efeitos cannabimimetic no cérebro , através do reforço alostericamente sinalização AEA e potencializar assim os efeitos da presente Endocannabinoid tanto in vitro e in vivo . Além disso, a lipoxina A 4 exibe um efeito protetor dependente do receptor CB1 contra o comprometimento da memória espacial induzida por β-amilóide em camundongos.
Análogos de lipoxina
Relativamente estáveis, isto é, metabolicamente resistentes, análogos sintéticos de LXs e 15-epi-LXA 4 s desencadeados por aspirina podem imitar muitas das ações antiinflamatórias desejáveis de "pró-resolução" de LXs nativos e estão sendo testados para uso clínico. Estruturalmente, esses análogos de LX muitas vezes imitam os LXs por serem ou se assemelharem muito a um ácido graxo tri-hidroxi de 20 carbonos, mas são resistentes à inativação metabólica de 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase por ter uma modificação volumosa ou outra modificação estrutural perto de seus resíduos 15-hidroxi. Por exemplo, certos análogos simplesmente alteram a estrutura de um LX: substituindo um átomo de hidrogênio por um resíduo de metila no carbono 15 em LXA 4 para formar 15-metil-LXA 4 ; alterar os últimos 4 carbonos de LXA 4 ou 15-epi-LXA 4 para um resíduo de 1-fenoxi ou resíduo de 1-fenoxi-4-fluoro para formar 16-fenoxi-LX 4 , 15-epi-15-fenoxi-LXA 4 , 16- (para-fluoro-fenoxi-LXA 4 , ou 15-epi-16- (para-fluoro-fenoxi-LXA 4 ; e formando uma ligação entre o carbono 9 e o carbono 14 de LXA 4 para formar um análogo do anel fenil interno denominado LXA 4 aromático ; outros análogos estruturais mais complexos em desenvolvimento incluem análogos de 15-epi-LXA 4 denominados ZK-142 e ZK994.
Atividade biológica
Estudos celulares
Nas fases iniciais de muitas respostas inflamatórias agudas, tecidos danificados, invasores de patógenos e outros eventos locais fazem com que as células próximas produzam e liberem metabólitos pró-inflamatórios derivados do ácido araquidônico, tais como: leucotrienos (LTs), por exemplo, LTB 4 , LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 e LTE 4 ; ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETEs), por exemplo, 5-HETE e 12-HETE ; e oxoicosanóides (oxo-ETE), por exemplo, ácido 5-oxo-eicosatetraenóico (5-oxo-ETE) e 12-oxo-ETE. Esses metabólitos agem direta ou indiretamente para recrutar leucócitos circulantes, macrófagos do tecido e células dendríticas do tecido para o local do tecido afetado. A conseqüente congregação dos vários tipos de células promove vias transcelulares na formação de mediadores pró-resolução especializados (SPMs), incluindo os LXs, que então estimulam as respostas celulares e teciduais que tendem a reverter as ações dos mediadores pró-inflamatórios, amortecer e reverter a resposta inflamatória e iniciar o reparo do tecido.
LXA 4 e 15-epi-LXA 4 são ligantes de receptor de alta afinidade e ativadores do receptor FPR2 . FPR2, que agora é denominado receptor ALX, ALX / FPR ou ALX / FPR2, é um receptor acoplado à proteína G inicialmente identificado como um receptor para o fator quimiotático de leucócitos , N-Formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP), com base em seu Semelhança da sequência de aminoácidos com o receptor FMLP conhecido, FPR1 . Pelo menos seis homólogos deste receptor são encontrados em camundongos. ALX / FPR é um receptor promíscuo (ou seja, interagindo com diversos ligantes) que se liga e é ativado por outros ligantes, incluindo: a) vários oligopeptídeos N-formil que, como FMLP, são liberados por micróbios e mitocôndrias ou são análogos daqueles liberados por micróbios e mitocôndrias; b) oligopeptídeos não formilados derivados de micróbios; c) certos polipeptídeos que estão associados ao desenvolvimento de amiloidose crônica e / ou inflamação, incluindo proteínas amiloides A (SAA) do soro ), um peptídeo de 42 aminoácidos da forma Amiloide beta denominado Aβ42, Humanina e um fragmento solúvel clivado (aminoácidos 274 -388) do receptor da uroquinase ; e d) outros SPMs incluindo Resolvins RvD1, RvD2, RvD5, AT-RvD1 e RvD3 (consulte mediadores especializados de resolução pró ).
LXA 4 e 15-epi-LXA 4 inibem a quimiotaxia , transmigração , geração de superóxido, ativação de NF-κB e / ou geração de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo , IL8 , IL13 , IL12 e IL5 ) por neutrófilos, eosinófilos, monócitos , inatos células linfóides , e / ou em macrófagos , assim como a proliferação e suprimir a produção de IgM e IgG de anticorpos por linfócitos B . Essas ações parecem envolver a estimulação de vias de sinalização antiinflamatórias, mas também o bloqueio das ações de outros ligantes ALX / FPR que simulam vias pró-inflamatórias. Camundongos transgênicos feitos para superexpressar ALX / FPR exibem respostas inflamatórias marcadamente reduzidas a diversos insultos. LXA 4 e 15-epi-LXA 4 , quando introduzidos por administração intratecal em roedores, suprimem a percepção de dor inflamatória; esta acção pode envolver o receptor ALX / FPR demonstrou estar presente nas espinhais astrócitos de animais de teste e, com base em estudos que utilizaram a 15-epi-LXA, inibição da NALP1 inflamassoma complexo sinalizador.
Por mecanismos ainda não claramente identificados, os dois LXs também: a) estimulam a capacidade de matar bactérias de leucócitos e células epiteliais das vias aéreas; b) bloquear a produção da citocina pró-inflamatória, TNFα , enquanto aumenta a produção da citocina anti-inflamatória CCR5 pelos linfócitos T ; c) 'aumentam a capacidade dos monócitos e macrófagos de fagocitarem (isto é, ingerir) e, assim, remover neutrófilos apoptóticos e eosinófilos potencialmente prejudiciais de locais inflamatórios (ver Eferocitose ), quer por efeito direto dessas células ou estimulando as células NK a fazê-lo; d) fazer com que vários tipos de células reduzam a produção de espécies reativas pró-inflamatórias de oxigênio e a expressão de moléculas de adesão celular e aumentem a produção do inibidor de plaquetas, PGI2 , e do vasodilatador, óxido nítrico ; e) inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias por células mesangiais , fibroblastos e outros tipos de células pró-inflamatórias; ef) reduzir a percepção da dor devido à inflamação.
LXA 4 e 15-epi-LTA 4 também atuam mobilizando fatores de transcrição que regulam a expressão de vários genes reguladores da inflamação. LXA 4 estimula vários tipos de células para promover a entrada de Nrf2 no núcleo e, assim, aumentar a expressão de genes como heme oxigenase-1 (HMOX1), que aumenta a produção do agente de sinalização gasoso anti-inflamatório, monóxido de carbono e genes envolvido na síntese de glutationa , um produto que neutraliza o estresse oxidativo e os danos aos tecidos induzidos por oxidantes. Análogos estruturais metabolicamente resistentes de LXB 4 e 15-epi-LXA 4 inibem a formação de peroxinitrito (isto é, ONOO - ) para atenuar a mobilização de fatores de transcrição NFκB e AP-1, reduzindo seu acúmulo no núcleo de neutrófilos, monócitos e linfócitos; NFκB e AP-1 aumentam a expressão de genes pró-inflamatórios. Os dois LXBs também desencadeiam a ativação do supressor de proteínas de sinalização de citocinas (ver proteínas SOCS ) que, por sua vez, inibem a ativação de fatores de transcrição da proteína STAT que regulam positivamente muitos genes que produzem produtos pró-inflamatórios.
LXA 4 e 15-epi-LXA 4 também são antagonistas de alta afinidade do receptor Cisteinil leucotrieno 1, para o qual os leucotrienos (LT) LTC4 , LTD4 e LTE4 são agonistas , ou seja, os três leucotrienos se ligam e, assim, estimulam a contração do músculo liso, quimiotactaxe de eosinófilos , secreção de glândula mucosa e várias outras respostas pró- alérgicas nas células do pulmão, pele e outros tecidos. (CysLT1 e ATX / FPR2 têm uma identidade de sequência de aminoácidos de 47%.) A capacidade desses LXs de bloquear as ações dos três LTs pode contribuir para sua capacidade de resolver reações alérgicas; por exemplo, LXA4 relaxa a contração do músculo liso causada pelos leucotrienos cisteínicos no ensaio da bolsa da bochecha do hamster e um análogo 15-epi-LXAA 4 metabolicamente resistente inibe potentemente a hipersensibilidade das vias aéreas induzida por alérgeno e a inflamação em um modelo de camundongo.
Em concentrações mais altas (> 30 nmol / litro), o LXA 4 liga-se ao AHR , o receptor de hidrocarboneto de arilo; após essa ligação, o AHR entra no núcleo, onde se junta ao translocador nuclear AhR (ARNT). O complexo AHR / ARNT se liga a elementos de resposta xenobiótica para ativar a transcrição de genes, muitos dos quais estão envolvidos principalmente no metabolismo xenobiótico. Esses genes incluem SOCS2 (isto é, supressor da sinalização de citocinas 2), CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , subunidade Ya da glutationa S-transferase , quinona oxidoredutase, UDP-glucuronosiltransferase e família Aldeído desidrogenase 3, membro A1 . Esta atividade de LXA 4 foi demonstrada apenas em células murinas.
LXA 4 se liga e ativa o receptor alfa de estrogênio . Nesta capacidade, ele mimetiza uma molécula estrogênica para estimular células epiteliais endometriais humanas in vitro e tecido uterino de camundongo in vivo .
As ações de LXB 4 e 15-epi-LXB 4 foram bem menos definidas do que as de seus análogos LXA 4 . Seu mecanismo de estimulação de células-alvo (por exemplo, receptores) não é conhecido. Foi demonstrado que um ou ambos os análogos inibem o recrutamento de neutrófilos para locais de inflamação, inibem a citotoxicidade das células NK , estimulam o recrutamento de monócitos para locais inflamatórios, aumentam a fagocitose de macrófagos e suprimem a percepção de dor inflamatória em roedores.
Estudos de modelos animais
Inflamação não infecciosa
Foi demonstrado que uma ou mais das lipoxinas ou seus análogos metabolicamente resistentes suprimem, limitam a gravidade e / ou aumentam a sobrevida em uma ampla gama de doenças inflamatórias e alérgicas, conforme avaliado em estudos de modelos de camundongos e ratos. Esses estudos incluem modelos de evocação experimental: Endometriose , colite , peritonite ; pancreatite ; inflamação renal e glomerulonefrite ; asma pulmonar , lesão pulmonar induzida por ácido, fibrose cística , pleurisia , inflamação do cérebro e o componente inflamatório da doença de Alzheimer ; lesões de isquemia-reperfusão vascular em vários órgãos, incluindo o coração e os membros posteriores; Rejeição de transplante alográfico de coração, rim e medula óssea ; artrite ; dermatite ; periodontite ; inflamação da córnea ; e dor e hiperalgesia baseadas em inflamação .
As lipoxinas têm efeitos protetores em modelos animais de inflamação baseada em infecção: a) LXA 4 e um análogo de LXA 4 diminuíram a inflamação sistêmica e melhoraram a sobrevida em modelos de ratos de sepse bacteriana Gram-negativa ; b) 15-epi-LXA 4 suprimiu a lesão pulmonar (isto é, pulmão de choque ou síndrome do desconforto respiratório agudo ) causada pela injeção intraperitoneal de Escherichia coli em camundongos; c) camundongos transgênicos tornados deficientes na síntese de lipoxina pela deleção de seu gene Alox5 eram mais suscetíveis aos efeitos inflamatórios e letais do Toxoplasma gondii e foram resgatados desses defeitos pelo LXA4 4 ; d) LXA 4 restaurou a função do macrófago causada pelo vírus sincicial respiratório em camundongos transgênicos tornados deficientes na síntese de lipoxina pela deleção do gene Alox5 ; e) LXA 4 melhorou a periodontite infecciosa em modelos de coelho e suíno. f) 15-epi-LXA 4 diminuiu os níveis sanguíneos do parasita, diminuiu a inflamação cardíaca e aumentou a sobrevida em um modelo de camundongo com doença de Chagas induzida por Trypanosoma cruzi ; f) sobrevivência prolongada de '15-epi-LXA 4 em um modelo de camundongo de malária cerebral induzida por Plasmodium berghei ; e g) LXA 4 encurta a duração da resposta alérgica à infestação parasitária, Angiostrongylus costaricensis .
No entanto, as lipoxinas também têm efeitos prejudiciais nesses modelos: infecção por aerossol com Mycobacterium tuberculosis em camundongos transgênicos com defeito em ALOX5, que contribui para a síntese de LX, exibiu inflamação muito menos grave e melhor sobrevida do que camundongos controle; e o tratamento dos camundongos transgênicos com LXA 4 oral reverteu o efeito protetor da deleção de ALOX5.
Estudos humanos
Estudos pré-clínicos
LXs e epi-LXs foram detectados em vários tecidos humanos submetidos a uma ampla gama de reações inflamatórias, reações alérgicas e outras condições, como no sangue de pacientes submetidos a angioplastia coronária ou exercícios extenuantes. LXA 4 inibe a ação de contração brônquica do LTC4 e relaxa os brônquios pré-contraídos em indivíduos asmáticos.
O herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) causa a transformação maligna de células humanas e é responsável pelo sarcoma de Kaposi e pelo linfoma de efusão primária , dois cânceres que afetam em particular humanos infectados com HIV . Estudos em células de sarcoma Kaposi humano e linfoma de efusão primária descobriram que: a) KSHV promove a produção de citocinas pró-inflamatórias, lipoxigenases, ciclooxigenase e metabólitos das duas últimas classes de enzimas, enquanto suprime a produção de agentes de sinalização anti-inflamatórios, como LXA 4 , aparentemente como estratégia para promover sua latência e capacidade de transformação maligna; b) 'As células do sarcoma de Karposi e do linfoma de efusão primária expressam o receptor ALX / FPR; ec) o tratamento das últimas células com LXA 4 ou 15-epi-LXA 4 reverte este perfil pró-malignidade de sinalização pró-inflamatória por um mecanismo dependente de ALX / FPR. Esses estudos sugerem que os dois LXs ou seus análogos devem ser testados em modelos animais para determinar se eles podem ser úteis para o tratamento de duas doenças malignas humanas.
Estudos clínicos
Em um ensaio clínico randomizado , a aplicação tópica de 15-epi-LXA4 ou um análogo comparativamente estável de LXB4, 15 R / S -metil-LXB4, reduziu a gravidade do eczema em um estudo com 60 crianças.
Atualmente, BLXA4, um análogo da lipoxina, está na fase 1 do ensaio clínico e atualmente recrutando voluntários para o tratamento da gengivite oral (consulte: Segurança e Eficácia Preliminar do Enxaguante Oral BLXA4-ME Analógico da Lipoxina para o Tratamento da Gengivite (BLXA4) em https: // Clinictrials.gov/ct2/show/NCT02342691?term=Lipoxin&rank=3 ).
Veja também
Referências
links externos
- Lipoxinas nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)