Inibidor da fosfodiesterase-4 - Phosphodiesterase-4 inhibitor
Um inibidor da fosfodiesterase-4 , comumente referido como um inibidor de PDE4 , é uma droga usada para bloquear a ação degradativa da fosfodiesterase 4 (PDE4) no monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). É um membro da família maior de inibidores de PDE . A família de enzimas PDE4 é a PDE mais prevalente nas células do sistema imunológico . Eles são predominantemente responsáveis pela hidrólise do cAMP tanto nas células imunes quanto nas células do sistema nervoso central.
Utilidade terapêutica
O inibidor PDE4 prototípico é o rolipram . Os inibidores de PDE4 são conhecidos por possuir efeitos procognitivos (incluindo melhoria da memória de longo prazo ), promoção da vigília, neuroprotetores e efeitos antiinflamatórios. Consequentemente, os inibidores de PDE4 foram investigados como tratamentos para um grupo diverso de doenças diferentes, incluindo distúrbios do sistema nervoso central, como distúrbio depressivo maior (depressão clínica), distúrbios de ansiedade, esquizofrenia , doença de Parkinson , doença de Alzheimer , esclerose múltipla , déficit de atenção-hiperatividade distúrbio , doença de Huntington , acidente vascular cerebral , autismo e condições inflamatórias, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma e artrite reumatóide .
A inibição de PDE4D, junto com a inibição de PDE4A, também parece ser responsável pelos efeitos antidepressivos dos inibidores de PDE4. Da mesma forma, a inibição de PDE4B parece ser necessária para os efeitos antipsicóticos dos inibidores de PDE4, de acordo com esta visão, polimorfismos de PDE4B e expressão de gene alterada no sistema nervoso central foram associados com esquizofrenia e transtorno bipolar em um estudo post-mortem. PDE4 também regula a cascata de sinalização D 1 / PKA / DARPP-32 no córtex frontal , que pode contribuir para os efeitos antipsicóticos e procognitivos dos inibidores de PDE4. Considerando que PDE4C é expresso principalmente na periferia e, portanto, pode ser parcialmente responsável pelos efeitos periféricos dos inibidores de PDE4 (por exemplo, seus efeitos antiinflamatórios). A inibição da PDE4 também é conhecida por atenuar a busca e o consumo de etanol em ratos, sugerindo, portanto, sua possível utilidade no tratamento da dependência de álcool . De fato, um experimento descobriu que a ingestão de um medicamento oral PDE4 para psoríase reduziu significativamente o consumo de álcool em bebedores humanos sérios em comparação com aqueles que tomaram o placebo. Algumas linhas de evidência diferentes sugerem a utilidade terapêutica no tratamento de tumores cerebrais.
O desenvolvimento clínico de inibidores de PDE4 tem sido prejudicado por seus potentes efeitos eméticos , que parecem estar relacionados à inibição de PDE4D, que é expressa na área póstrema .
Reações adversas
Náusea , vômito e efeitos colaterais gastrointestinais gerais relacionados são os efeitos colaterais mais comumente implicados dos inibidores de PDE4. Outros possíveis efeitos colaterais incluem infecções do trato respiratório e urinário, que foram descobertas com o uso clínico de roflumilaste .
Exemplos
- Apremilast , um derivado de ftalimida que foi aprovado pelo FDA dos EUA em março de 2014 para uso como tratamento para artrite psoriática , e em setembro de 2014 para o tratamento de psoríase em placas sob a marca Otezla .
- Cilomilast , em desenvolvimento clínico pela GlaxoSmithKline para o tratamento da DPOC.
- Crisaborol (AN2728), um medicamento contendo boro para o tratamento tópico da psoríase e dermatite atópica . Foi aprovado pelo FDA em 14 de dezembro de 2016 sob a marca Eucrisa para o tratamento de dermatite atópica leve a moderada (eczema) em pacientes com 2 anos de idade ou mais.
- Diazepam , um benzodiazepínico ansiolítico, amnésico, hipnótico, sedativo e relaxante muscular.
- Ibudilast , um medicamento neuroprotetor e broncodilatador utilizado principalmente no tratamento de asma e acidente vascular cerebral. Ele inibe PDE4 na maior extensão, mas também mostra inibição significativa de outros subtipos de PDE e, portanto, atua como um inibidor seletivo de PDE4 ou um inibidor de fosfodiesterase não seletivo, dependendo da dose.
- Luteolina , suplemento extraído de amendoim e outras plantas que também possui propriedades IGF-1 .
- Mesembrenone , um alcalóide da erva Sceletium tortuosum (Kanna).
- Piclamilast , um inibidor mais potente do que o rolipram.
- Roflumilaste , licenciado para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica grave na UE, Rússia e EUA pela Merck & Co. sob os nomes comerciais Daxas e Daliresp .
- Rolipram , usado como ferramenta investigativa em pesquisas farmacológicas.
Modo de ação
PDE4 hidrolisa monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em monofosfato de adenosina inativo (AMP). A inibição de PDE4 bloqueia a hidrólise de cAMP, aumentando assim os níveis de cAMP nas células.