Terapia anti-sentido - Antisense therapy

A terapia antisense é uma forma de tratamento que usa oligonucleotídeos antisense (ASOs) para direcionar o RNA mensageiro (mRNA). Os ASOs são capazes de alterar a expressão do mRNA por meio de uma variedade de mecanismos, incluindo o decaimento do pré-mRNA mediado pela ribonuclease H , o bloqueio estérico direto e a modulação do conteúdo do exon através da ligação do sítio de splicing no pré-mRNA. Vários ASOs foram aprovados nos Estados Unidos, na União Europeia e em outros lugares.

Nomenclatura

A raiz comum para drogas de oligonucleotídeos antisense é -rsen. O sub-tronco -virsen designa oligonucleotídeos antivirais anti-sentido.

Farmacocinética e farmacodinâmica

Meia-vida e estabilidade

Os medicamentos baseados em ASO empregam cadeias de ácidos nucléicos sintéticos altamente modificados e de fita simples que alcançam ampla distribuição nos tecidos com meias-vidas muito longas. Por exemplo, muitos medicamentos à base de ASO contêm substituições de fosforotioato e modificações de açúcar 2 'para inibir a degradação da nuclease, permitindo a entrega às células sem veículo.

Entrega in vivo

Os ASOs de fosforotioato podem ser entregues às células sem a necessidade de um veículo de entrega. Os ASOs não penetram na barreira hematoencefálica quando administrados sistemicamente, mas podem se distribuir pelo neuroeixo se injetados no líquido cefalorraquidiano, normalmente por administração intratecal . As formulações mais recentes usando ligantes conjugados aumentam muito a eficiência de entrega e o direcionamento específico para o tipo de célula.

Terapias aprovadas

Doença de Batten

Milasen foi um novo agente terapêutico individualizado que foi projetado e aprovado pelo FDA para o tratamento da doença de Batten . Esta terapia serve como exemplo de medicina personalizada.

Em 2019, um relatório foi publicado detalhando o desenvolvimento de milasen, um oligonucleotídeo antisense para a doença de Batten , sob um protocolo clínico experimental de acesso expandido autorizado pela Food and Drug Administration (FDA). Milasen "continua sendo um medicamento experimental e não é adequado para o tratamento de outros pacientes com a doença de Batten" porque foi personalizado para a mutação específica de um único paciente. No entanto, é um exemplo de intervenção terapêutica da medicina genômica individualizada.

Retinite por citomegalovírus

Fomivirsen (comercializado como Vitravene), foi aprovado pelo FDA dos EUA em agosto de 1998, como um tratamento para retinite por citomegalovírus .

Distrofia muscular de duchenne

Vários morfolino oligos foram aprovados para tratar grupos específicos de mutações que causam distrofia muscular de Duchenne . Em setembro de 2016, eteplirsen (ExonDys51) recebeu a aprovação do FDA para o tratamento de casos que podem se beneficiar do salto do exon 51 da transcrição da distrofina. Em dezembro de 2019, golodirsen (Vyondys 53) recebeu a aprovação do FDA para o tratamento de casos que podem se beneficiar do salto do exon 53 da transcrição da distrofina. Em agosto de 2020, viltolarsen (Viltepso) recebeu a aprovação do FDA para o tratamento de casos que podem se beneficiar do salto do exon 53 da transcrição da distrofina.

Síndrome de quilomicronemia familiar

O Volanesorsen foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento da síndrome de quilomicronemia familiar em maio de 2019.

Hipercolesterolemia familiar

Em janeiro de 2013, o mipomersen (comercializado como Kynamro) foi aprovado pelo FDA para o tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica .

Amiloidose mediada por transtiretina hereditária

Inotersen recebeu a aprovação do FDA para o tratamento de amiloidose mediada por transtiretina hereditária em outubro de 2018. O pedido de inotersen recebeu a designação de medicamento órfão . Foi desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals e licenciado para a Akcea Therapeutics .

Atrofia muscular espinhal

Em 2004, o desenvolvimento de uma terapia antisense para atrofia muscular espinhal começou. Nos anos seguintes, um oligonucleotídeo antisense mais tarde denominado nusinersen foi desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals sob um acordo de licenciamento com a Biogen . Em dezembro de 2016, a nusinersen recebeu a aprovação regulatória do FDA e, logo depois, de outras agências regulatórias em todo o mundo.

Terapias investigativas

Ensaios clínicos atuais

Em 2020, mais de 50 oligonucleotídeos antisense estavam em ensaios clínicos, incluindo mais de 25 em ensaios clínicos avançados (fase II ou III).

Ensaios de fase III

Esclerose lateral amiotrófica

Tofersen (também conhecido como IONIS-SOD1 Rx e BIIB067) está atualmente sendo testado em um estudo de fase 3 para esclerose lateral amiotrófica (ALS) devido a mutações no gene SOD1 . Os resultados de um estudo de fase 1/2 foram promissores. Ele está sendo desenvolvido pela Biogen sob um acordo de licenciamento com a Ionis Pharmaceuticals.

Amiloidose mediada por transtiretina hereditária

Um medicamento subsequente ao Inotersen está sendo desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals e sob licença da Akcea Therapeutics para amiloidose hereditária mediada por transtiretina. Nesta formulação, o ASO é conjugado a N-acetilgalactosamina, permitindo a administração específica para hepatócitos, reduzindo muito as necessidades de dose e o perfil de efeitos colaterais, enquanto aumenta o nível de redução da transtirretina em pacientes.

Doença de Huntington

Tominersen (também conhecido como IONIS-HTT Rx e RG6042) foi testado em um estudo de fase 3 para a doença de Huntington, embora este estudo tenha sido interrompido em 21 de março de 2021 devido à falta de eficácia. Atualmente, está licenciado para a Roche pela Ionis Pharmaceuticals.

Ensaios de fase I e II

Os ensaios clínicos estão em andamento para várias doenças e condições, incluindo:

Acromegalia , degeneração macular relacionada à idade , doença de Alzheimer , esclerose lateral amiotrófica , retinite pigmentar autossômica dominante , talassemia beta , doença cardiovascular , nível elevado de lipoproteína (a) , miopatia centronuclear , coagulopatias , fibrose cística , distrofia muscular de Duchenne , diabetes , epidermólise bolhosa , síndrome de quilomicronemia familiar , demência frontotemporal , distrofia de Fuchs , hepatite B , angioedema hereditário , hipertensão , nefropatia por IgA , neuropatia óptica hereditária de Leber , atrofia de múltiplos sistemas , doença hepática gordurosa não alcoólica , doença de Parkinson , câncer de próstata , doença de Stargardt , STAT3- expressando cânceres , síndrome de Usher .

Desenvolvimento pré-clínico

Vários ASOs estão sendo investigados em modelos de doença para a doença de Alexander , ATXN2 (gene) e FUS (gene) esclerose lateral amiotrófica , síndrome de Angelman , doença de Lafora , linfoma , mieloma múltiplo , distrofia miotônica , doença de Parkinson , doença de Pelizaeus-Merzbacher e príon doença , síndrome de Rett , Ataxia espinocerebelar tipo 3 .

Veja também

Referências

links externos