Hipereosinofilia clonal - Clonal hypereosinophilia
A hipereosinofilia clonal , também denominada hipereosinofilia primária ou eosinofilia clonal , é um agrupamento de distúrbios hematológicos , todos caracterizados pelo desenvolvimento e crescimento de uma população pré-maligna ou maligna de eosinófilos , um tipo de glóbulo branco que ocupa a medula óssea , sangue e outros tecidos. Essa população consiste em um clone de eosinófilos, ou seja, um grupo de eosinófilos geneticamente idênticos derivados de uma célula ancestral com mutação suficiente .
O clone de eosinófilos carrega uma mutação em qualquer um dos vários genes que codificam proteínas que regulam o crescimento celular. As mutações fazem com que essas proteínas sejam continuamente ativas e, assim, estimulem o crescimento de maneira descontrolada e contínua. A expansão da população de eosinófilos inicialmente formados na medula óssea pode se espalhar para o sangue e então entrar e ferir vários tecidos e órgãos.
Clinicamente, a eosinofilia clonal se assemelha a vários tipos de leucemias crônicas ou agudas , linfomas ou doenças hematológicas mieloproliferativas . No entanto, muitas das hipereosinofilias clonais são diferenciadas dessas outras doenças hematológicas pelas mutações genéticas que fundamentam seu desenvolvimento e, mais importante, por sua suscetibilidade a regimes de tratamento específicos. Ou seja, muitos tipos desses distúrbios são notavelmente suscetíveis a drogas relativamente não tóxicas.
Fundo
As células-tronco hematopoéticas dão origem a: 1) células precursoras mieloides que se diferenciam em glóbulos vermelhos , mastócitos , megacariócitos formadores de plaquetas sanguíneas ou mieloblastos , que posteriormente se diferenciam em glóbulos brancos, viz., Neutrófilos , basófilos , monócitos e eosinófilos; ou 2) células precursoras linfóides que se diferenciam em linfócitos T , linfócitos B ou células assassinas naturais . A transformação maligna dessas células-tronco ou precursoras resulta no desenvolvimento de várias doenças hematológicas . Algumas dessas transformações envolvem translocações cromossômicas ou deleções intersticiais que criam genes de fusão . Esses genes de fusão codificam proteínas de fusão que estimulam continuamente o crescimento, proliferação, sobrevivência prolongada e / ou diferenciação celular . Tais mutações ocorrem em células-tronco hematológicas e / ou suas células precursoras mieloides filhas e células precursoras linfóides; comumente envolvem genes que codificam proteínas tirosina quinase ; e causar ou contribuir para o desenvolvimento de malignidades hematológicas . Um exemplo clássico de tal doença é a leucemia mielóide crônica , uma neoplasia comumente causada por uma mutação que cria o gene de fusão BCR-ABL1 (ver cromossomo Filadélfia ). A doença é devida à conversão da tirosina quinase fortemente regulada da proteína ABL1 em desregulada e continuamente ativa na proteína de fusão BCR-ABL1. Esta forma de leucemia mielóide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia costumava ser tratada com quimioterapia, mas mesmo assim foi considerada letal em 18-60 meses após o diagnóstico. Com a descoberta da atividade descontrolada da tirosina quinase desse distúrbio e o uso de inibidores da tirosina quinase. A leucemia mielóide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia agora é tratada com sucesso com medicamentos inibidores da tirosina quinase de manutenção para atingir sua supressão de longo prazo.
Algumas malignidades hematológicas exibem aumento do número de eosinófilos no sangue circulante, aumento do número de eosinófilos da medula óssea e / ou infiltrações de eosinófilos em tecidos normais. Essas neoplasias foram inicialmente diagnosticadas como eosinofilia , hipereosinofilia , leucemia eosinofílica aguda , leucemia eosinofílica crônica , outras leucemias mieloides , neoplasia mieloproliferativa , sarcoma mieloide , leucemia linfóide ou linfomas não-Hodgkin . Com base em sua associação com eosinófilos, mutações genéticas únicas e sensibilidade conhecida ou potencial aos inibidores da tirosina quinase ou outras terapias medicamentosas específicas, eles estão agora no processo de serem classificados juntos sob o termo hipereosinofilia clonal ou eosinofilia clonal. Historicamente, os pacientes que sofrem das síndromes relacionadas aos eosinófilos citados foram avaliados quanto às causas de sua eosinofilia, como aquelas devidas a doença alérgica, parasita ou infecção fúngica, doenças autoimunes e várias doenças hematológicas conhecidas (por exemplo, leucemia mielóide crônica, mastocitose sistêmica, etc. .) (ver causas de eosinofilia ). Na ausência dessas causas, os pacientes foram diagnosticados na classificação da Organização Mundial da Saúde como tendo 1) Leucemia eosinofílica crônica , não especificada de outra forma (CEL-NOS) se o sangue ou células blásticas da medula óssea excederem 2% ou 5% do total de células nucleadas, respectivamente , e outros critérios foram atendidos ou 2) síndrome hipereosinofílica idiopática (HES) se houvesse evidência de dano tecidual induzido por eosinófilos, mas nenhum critério indicando leucemia eosinofílica crônica. A descoberta de mutações genéticas que sublinham essas síndromes de eosinofilia levam à sua remoção das categorias CEL-NOS ou HES e classificação como neoplasias mieloides e linfoides associadas a eosinofilia e anormalidades de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 e, provisoriamente, PCMA-JAK2 . Informalmente, essas doenças também são denominadas hipereosinofilias clonais. Novas mutações genéticas associadas e possivelmente contribuindo para o desenvolvimento de eosinofilia foram descobertas, consideradas causas de eosinofilia clonal e, em certos casos, recomendadas para inclusão na categoria de neoplasias mieloides e linfoides associadas a eosinofilia e anormalidades de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 e, provisoriamente, PCMA-JAK2 . Muitas das causas genéticas para a eosinofilia clonal são raras, mas ainda assim merecem atenção por causa de sua sensibilidade conhecida ou potencial a intervenções terapêuticas que diferem dramaticamente da quimioterapia freqüentemente tóxica usada para tratar doenças hematológicas mais comuns.
Genética, apresentação clínica e tratamento
A hipereosinofilia clonal deriva de mutações da linha germinativa em genes que estão envolvidos no desenvolvimento e / ou maturação de células-tronco hematopoiéticas e / ou seus descendentes mieloides ou linfoides. Em geral, essas mutações fazem com que os genes mutados formem produtos proteicos que, ao contrário de suas contrapartes naturais, são menos suscetíveis à inibição: as proteínas mutantes estimulam continuamente as células precursoras a crescer e proliferar enquanto falham na diferenciação e, portanto, resultam em, ou pelo menos são associado a, neoplasias que têm características dominadas por neoplasias mieloides, linfoides ou ambos os tipos de neoplasias hematológicas. Na maioria dos casos, mas não em todos, as malignidades resultantes estão associadas a aumentos nos níveis de eosinófilos no sangue, medula óssea e / ou tecido, bem como um ou mais dos sinais, sintomas, lesões de tecidos e disfunções de órgãos (por exemplo, miocardite eosinofílica) associados com a síndrome hipereosinofílica . A Organização Mundial da Saúde em 2015 incluiu em sua classificação de distúrbios de eosinofilia a categoria "Neoplasias mieloides e linfóides associadas à eosinofilia e anormalidades dos genes PDGFRA , PDGFRB e FGFR1 ". Isso foi atualizado em 2016 para incluir uma entidade provisória, uma mutação de translocação específica do gene JAK2 que forma o gene de fusão PCM1- JAK2 . Essas neoplasias eosinofílicas associadas à mutação, bem como algumas mutações recentemente descobertas que dão origem a hipereosinofilias clonais, são descritas nas seções a seguir.
Hipereosinofilias clonais identificadas pela Organização Mundial da Saúde
Neoplasias eosinofílicas associadas a PDGFRA
Genética
Neoplasias eosinofílicas associadas a PDGFRA são as formas mais comuns de eosinofilia clonal, sendo responsáveis por cerca de 40% a 50% de todos os casos. O gene PDGFRA codifica o receptor A do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA), que é uma superfície celular, receptor tirosina quinase RTK classe III . O PDGFRA, por meio de sua atividade tirosina quinase, contribui para o crescimento, diferenciação e proliferação de células. Translocações cromossómicas entre o PDGFRA gene e quer o FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 , TNKS2 , BCR ou JAK2 gene criar um gene de fusão que codifica para uma proteína quimérica que consiste da porção de tirosina-quinase de PDGFRA e uma porção de estes outros genes. A proteína de fusão tem atividade desinibida da tirosina quinase e, portanto, é continuamente ativa na estimulação do crescimento celular, sobrevida prolongada (inibindo a morte celular ) e proliferação.
Apresentação clínica e tratamento
Os pacientes com os genes de fusão PDGFRA citados são predominantemente do sexo masculino (proporção de 30: 1 homem para mulher). Eles podem apresentar-se com cutânea e / ou sintomas de alergia pulmonar, mucosa úlceras, esplenomegalia , corrente ou história de trombose eventos, e a complicação mais grave, disfunção cardíaca, o que ocorre em 20% a 30% dos pacientes. As complicações graves da miocardite eosinofílica causando insuficiência cardíaca e arritmia e a formação patológica de coágulos sanguíneos causando a oclusão de diversos vasos sanguíneos ocorrem frequentemente e podem ser parte da apresentação dessa eosinofilia clonal. Os achados laboratoriais dos pacientes são compatíveis com os achados observados em a) eosinofilia , hipereosinofilia , síndrome hipereosinofílica , leucemia eosinofílica crônica ou leucemia eosinofílica aguda ; b) neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica associada a pouca ou nenhuma eosinofilia; c) leucemia / linfoma linfoblástico T associado a eosinofilia; d) sarcoma mieloide associado a eosinofilia (ver genes de fusão FIP1L1-PDGFRA ); ou e) combinações dessas apresentações. As variações no tipo de malignidade formada provavelmente refletem o (s) tipo (s) específico (s) de células precursoras hematopoiéticas que carregam a mutação.
As doenças induzidas pelo gene de fusão PDGFRA geralmente respondem bem ao fármaco de tratamento de primeira linha, inibidor da tirosina quinase , imatinibe . Se nenhuma resposta hematológica for observada dentro de 4 semanas de imitinibe, a resistência primária deve ser considerada. Essa resistência está ligada à ocorrência de uma mutação S601P no PDGFRA. A resistência adquirida ao imatinibe está, na maioria dos casos, associada à mutação T674I de FIP1L1-PDGFRA. Os inibidores da tirosina quinase de segunda geração, por exemplo, bosutinibe , sorafenibe e nilotinibe , mostram pouco sucesso no tratamento de mutações T674I FIP1L-PDGFRA, deixando o transplante de células-tronco alogênico como o tratamento de escolha para pacientes que sofrem tais mutações. Inibidores de tirosina quinase de terceira geração com eficácia in vivo para inibir a atividade de PDGFRA quinase estão em desenvolvimento.
Neoplasias eosinofílicas associadas a PDGFRB
Genética
O gene PDGFRB codifica o receptor B do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRB) que, como o PDGFRA, é uma superfície celular, receptor tirosina quinase RTK de classe III . O PDGFRA, por meio de sua atividade tirosina quinase, contribui para o crescimento, diferenciação e proliferação de células. Translocações cromossómicas entre o PDGFRB gene e quer o CEP85L , HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN , TRIP11 , CCDC88C TP53BP1 , Nde1 , SPECC1 , NDEL1 , MYO18A , BIN2 , COL1A1 , DTD1 O gene CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 ou SART3 criam um gene de fusão que codifica para uma proteína quimérica que consiste na porção tirosina quinase de PDGFRB e uma porção dos outros genes citados. A proteína de fusão tem atividade desinibida da tirosina quinase e, assim, estimula continuamente o crescimento e a proliferação celular.
Apresentação clínica e tratamento
Os doentes com os citados PDGFRB genes de fusão em geral, apresentam-se com uma combinação de eosinofilia e monocitose , eosinófilos aumentados de medula óssea, e / ou infiltração de tecido de eosinófilos, mas caso contrário uma doença assemelha-se a leucemia mielomonocítica crónica , atípica leucemia mielóide crónica , leucemia juvenil mielomonocítica , síndrome mielodisplásica , aguda leucemia mielóide , leucemia linfoblástica aguda ou linfoma linfoblástico T . Esses pacientes geralmente respondem bem ao imatinibe ou a outra terapia com inibidores da tirosina quinase.
Neoplasias eosinofílicas associadas a FGFR1
Genética
FGFR1 é o gene para o receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos , um receptor de superfície celular semelhante ao PDGFRA e PDGFRB, é o receptor da tirosina quinase. Em alguns cânceres hematológicos raros, a fusão do gene FGFR1 com certos outros genes devido a translocações cromossômicas ou deleções intersticiais cria genes de fusão que codificam proteínas de fusão FGFR1 quiméricas que têm atividade continuamente ativa da tirosina quinase derivada de FGFR1 e, assim, estimulam continuamente o crescimento e proliferação celular . Essas mutações ocorrem nos estágios iniciais de linhas celulares mieloides e / ou linfóides e são a causa ou contribuem para o desenvolvimento e progressão de certos tipos de leucemia , síndromes mielodisplásicas e linfomas que estão comumente associados a um grande aumento do número de eosinófilos no sangue circulante (isto é, hipereosinofilia ) e / ou aumento do número de eosinófilos da medula óssea . Essas neoplasias às vezes são denominadas, junto com outras síndromes mielodisplásicas associadas à eosinofilia, como neoplasias mieloides com eosinofilia, eosinofilia clonal ou eosinofilia primária. Eles também foram denominados síndromes mieloproliferativas 8p11 com base na localização cromossômica do gene FGFR1 no cromossomo 8 humano na posição p11 (ou seja, 8p11). Os parceiros de fusão de genes de FGFR1 que causam estes neoplasmas incluem: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , CUTL1 , SQSTM1 , RANBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , NUP98 , MYST3 , e CEP110 .
Apresentação clínica e tratamento
Conforme detalhado em Cânceres hematológicos FGFR1 , os pacientes com os genes de fusão FGFR1 citados geralmente evidenciam características hematológicas da síndrome mieloproliferativa com níveis moderados a muito elevados de eosinófilos no sangue e na medula óssea. Menos comumente e dependendo do gene exato ao qual o FBGFR1 está fundido, os pacientes podem apresentar características hematológicas de linfomas de células T que podem ter se espalhado para tecidos não linfóides; leucemias mielógenas crônicas ; ou leucemia mielomonocítica crônica com envolvimento das amígdalas . Alguns desses pacientes podem apresentar pouca ou nenhuma característica de eosinofilia, mas devido à mutação genética subjacente e suas implicações terapêuticas ainda são considerados portadores de eosinofilia clonal. Como o gene FGFR1 está localizado no cromossomo 8 humano na posição p11, as doenças hematológicas associadas às fusões do gene FGFR1 citadas são algumas vezes denominadas síndrome mieloproliferativa 8p11 .
As doenças hematológicas associadas ao gene de fusão FGFR 1 são agressivas, rapidamente progressivas e, em geral, não respondem aos inibidores da tirosina quinase de primeira geração . Dois inibidores de tirosina quinase de nova geração, sorafenibe e midostaurina , tiveram apenas efeitos transitórios e / ou mínimos no tratamento da doença. Atualmente, o tratamento com agentes quimioterápicos seguido de transplante de medula óssea tem sido utilizado para melhorar a sobrevida. O inibidor da tirosina quinase Ponatinib tem sido usado como monoterapia e subsequentemente usado em combinação com quimioterapia intensiva para tratar a mielodisplasia causada pelo gene de fusão FGFR1-BCR .
Neoplasias eosinofílicas associadas a PCM1-JAK2
O gene JAK2 codifica um membro da família Janus quinase da tirosina quinase não receptora , JAK2 . A proteína JAK2 associa-se às caudas citoplasmáticas de várias citocinas e receptores de fatores de crescimento que residem na superfície celular e regulam a hematopoiese , ou seja, o desenvolvimento e crescimento das células sanguíneas. Exemplos de tais receptores incluem o receptor da eritropoietina , do receptor de trombopoietina , receptor do factor de estimulação de colónias de granulócitos , receptor do factor de estimulação de colónias de macrófagos de granulócitos , receptor de Interleucina-3 , receptor da interleucina-5 , receptor de interleucina-6 , e o receptor tímico estromal linfopoietina , que é um complexo composto pelo receptor CRLF2 combinado com a cadeia alfa do receptor IL-7 . A associação da proteína JAK2 com esses receptores é responsável por a) direcionar e posicionar corretamente esses receptores na superfície celular eb) ativar indiretamente as vias de sinalização celular críticas , incluindo em particular a família STAT de fatores de transcrição que estão envolvidos na promoção do crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência das células precursoras mieloides e linfóides que povoam a medula óssea, outros tecidos formadores de células sanguíneas e o sangue. O gene PCM1 codifica a proteína PCM1, isto é, o material pricentriolar 1. também conhecido como PCM1, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene PCM1. A proteína PCM1 exibe uma associação dependente do ciclo celular distinta com o complexo centrossoma e microtúbulos ; é crítico para o ciclo celular normal e divisão celular (ver PCM1 ).
Genética
Mutações adquiridas em células-tronco hematopoéticas precoces envolvendo o gene JAK2 , localizado no cromossomo humano 8 na posição p22 (ou seja, 8p22), e o gene PCM1 , localizado em 12p13, criam o gene de fusão PCM1-JAK2 . Este gene de fusão codifica a proteína de fusão quimérica PCMI-JAK2 que tem tirosina quinase associada a JAK2 continuamente ativa e, portanto, fosforila continuamente resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do receptor de superfície celular ao qual está ligada. Em consequência, o receptor permanece continuamente ativo na atração de proteínas de docking, como as proteínas SOS1 e STAT, que conduzem o crescimento, proliferação e sobrevivência celular.
Apresentação clínica e tratamento
Os pacientes positivos para o gene PCM1-JAK2 apresentam características de neoplasias mieloides , neoplasias linfóides ou características de ambos os tipos de neoplasias. Mais comumente, o presente com características de neoplasias mieloides com 50-70% dos casos associados a eosinofilia e / ou fibrose da medula óssea. A doença geralmente progride rapidamente de uma fase crônica para uma fase aguda de células blásticas semelhante à conversão de leucemia mielóide crônica na forma crônica às fases agudas. Raramente, a fase aguda da doença positiva para o gene PCM1-JAK2 se assemelha a uma leucemia linfoblástica . Malignidades hematológicas induzidas por PCM1-JAK2 são raras e relativamente recentemente descobertas. A doença é agressiva e, portanto, tem sido tratada agressivamente com quimioterapia seguida de transplante de medula óssea . No entanto, de 6 pacientes tratados com um inibidor da tirosina quinase, o ruxolitinibe , 5 apresentaram remissões completas e sobreviveram por pelo menos 30 meses. Um paciente teve recidiva após 18 meses de terapia com ruxolitinibe e necessitou de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). A eficácia da terapia com ruxolitinibe nesta terapia requer um estudo maior; em última análise, a droga pode encontrar uso como terapia única inicial ou como um adjuvante para reduzir a carga tumoral antes da combinação com HCST.
Outras hipereosinofilias clonais
Os estudos em andamento continuam a encontrar pacientes com eosinofilia, hipereosinofilia ou outras neoplasias mieloides / linfoides que estão associadas à eosinofilia e que expressam mutações anteriormente não apreciadas em genes que codificam para outras tirosina quinases em células derivadas da medula óssea. Esses casos se enquadram na definição de hipereosinofilia clonal. A Organização Mundial da Saúde atualmente inclui essas doenças relacionadas à mutação nas categorias de 1) hipereosinófila idiopática quando o sangue e a medula óssea não mostram aumento nas células blásticas e não há danos em órgãos relacionados a eosinófilos ou 2) CEL-NOS quando o número de blastos aumenta as células ocorrem no sangue e / ou medula óssea e / ou danos nos tecidos relacionados com eosinófilos estão presentes. Estudos adicionais podem permitir que essas doenças relacionadas à mutação sejam consideradas para inclusão nas neoplasias mieloides e linfoides associadas à categoria de eosinofilia.
Genética
As fusões gênicas de JAK2 com ETV6 ou BCR foram descobertas em casos raros de doenças hematológicas associadas à eosinofilia. O produto do gene ETV6 é um membro da família do fator de transcrição ETS ; é necessário para hematopoiese e manutenção da rede vascular em desenvolvimento, conforme determinado no nocaute do gene de camundongo . ETV6 está localizado no cromossomo humano 12 na posição p13.2; a translocação do cromossomo entre ele e JAK2 localizado no cromossomo humano 9 na posição p24.1 forma o gene de fusão t (9; 12) (p24; 13) que codifica a proteína de fusão ETV6-JAK2. A expressão forçada desta proteína de fusão em camundongos causa um distúrbio mielóide e / ou linfoproliferativo de células T misto fatal. O BCR codifica a proteína da região do cluster do ponto de interrupção. Esta proteína possui atividade de proteína quinase específica de serina / treonina e também tem efeitos ativadores de GPAase em RAC1 e CDC42, mas sua função normal não é clara. O BCR está localizado no cromossomo humano 22 na posição q11.23. As translocações entre ele e JAK2 criam o gene de fusão t (9; 22) (p24; q11) que codifica para a proteína de fusão BCR-JAK2. A expressão forçada de BCR-JAK2 em camundongos induz uma neoplasia mieloide fatal envolvendo esplenomegalia, infiltração de megacariócitos e leucocitose . É assumido, mas ainda não totalmente provado, que os efeitos da transformação maligna dessas duas proteínas de fusão são devidos aos efeitos de uma tirosina quinase associada a JAK2 presumivelmente continuamente ativa. Pacientes raros com hipereosinofilia carregam uma mutação pontual somática no gene JAK2 que codifica para o aminoácido fenilalanina (notado como F) em vez de valina (notado como V) na posição 617 da proteína JAK2. Esta mutação V617F torna a proteína tirosina quinase continuamente ativa e resulta em uma neoplasia mieloproliferativa com eosinofilia.
Apresentação clínica e tratamento
A apresentação clínica de pacientes que sofrem de doença associada ao gene de fusão ETV6-JAK2 ou BCR-JAK2 é semelhante à que ocorre na neoplasia eosinofílica associada a PCM1-JAK2. Como esta última neoplasia, as neoplasias hematológicas causadas por ETV6-JAK2 e BCR-JAK2 são agressivas e progridem rapidamente. Muito poucos pacientes com as últimas proteínas de fusão foram tratados com inibidores da tirosina quinase para definir sua eficácia. Um paciente com doença relacionada ao BCR-JAK obteve remissão completa com terapia com ruxolitinibe que durou 24 meses, mas então precisou de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH); um segundo paciente com essa mutação falhou no tratamento com dasatinibe e também precisou de TCTH. Pacientes portadores da mutação V617F exibiram características de uma neoplasia mleproliferativa. Tratados com imatinibe, eles exibiram alguma melhora hematológica.
Genética
O gene ABL1 codifica uma tirosina quinase não receptora denominada Homólogo de oncogene viral da leucemia murina de Abelson 1. Entre seus numerosos efeitos na função celular, a quinase ABL1 - regula a proliferação celular e as vias de sobrevivência durante o desenvolvimento. Ele medeia, pelo menos em parte, a sinalização de proliferação celular estimulada por receptores de PDGF, bem como por receptores de antígenos em células T e linfócitos de células B. O gene ABL1 está localizado no cromossomo humano 9q34.12; as translocações entre ele e o gene BCR no cromossomo humano 22q11.23 criam o conhecido gene de fusão t (9; 22) (q34; q11) BCR-ABL1, responsável pela leucemia mielóide crônica positiva para o cromossomo Filadélfia e leucemia linfocítica crônica. Embora as leucemias induzidas pelo gene de fusão BCR-ABL1 sejam algumas vezes acompanhadas por eosinofilia, elas não são consideradas hipereosinofilias clonais, uma vez que outras características dessas leucemias dominam. No entanto, as translocações entre ABL1 e o gene ETV6 , localizado no cromossomo humano 12p13.2, criam o gene de fusão t (9; 13) (q34; p13) ETV6-ABL1 . Este gene de fusão é considerado continuamente ativo na proliferação de células hematológicas, levando à hipereosinofilia clonal.
Apresentação clínica e tratamento
Pacientes com doença positiva do gene de fusão ETV6-ABL1 apresentam vários distúrbios hematológicos. As crianças apresentam predominantemente achados hematológicos semelhantes à leucemia linfocítica aguda e menos comumente com achados de leucemia mielóide aguda ou variantes crônicas dessas duas leucemias. Os adultos têm maior probabilidade de apresentar achados semelhantes à leucemia mielóide aguda ou neoplasias mieloproliferativas . Em um estudo de 44 pacientes com este gene de fusão, a eosinofilia foi encontrada em todos os pacientes com doenças mielógenas e mieloproliferativas, mas apenas 4 de 13 com apresentações de leucemia linfocítica aguda. O prognóstico era muito ruim em adultos com formas agudas de leucemia; ~ 80% desses pacientes sofreram progressão ou recidiva da doença fatal. Cinco pacientes com a forma mieloproliferativa da doença responderam ao inibidor da tirosina quinase imatinibe ou tratamento sequencial com imatinibe seguido de recorrência e tratamento com um inibidor da tirosina quinase de segunda geração, nilotinibe ; dasatinib também é um inibidor da tirosina quinase de segunda geração recomendado para o tratamento da doença. O acompanhamento desses pacientes é muito curto para determinar o tempo total para a recidiva e a eficácia de tratamentos com inibidores de tirosina quinase isolados ou em série. Pacientes com a fase de células blásticas desta doença têm respostas muito pobres aos inibidores da tirosina quinase e uma sobrevida média de ~ 1 ano. Assim, os inibidores da tirosina quinase, incluindo os inibidores de segunda geração, no tratamento de doenças hematológicas positivas para ETV6-ABL1 têm mostrado respostas variáveis; sugere-se que investigações adicionais sobre a eficácia clínica dessas drogas na hipereosinofilia clonal induzida por ETV6-ABL1 são necessárias.
Genética
O gene FLT3 codifica o cluster de proteína de diferenciação do antígeno 135 (ou seja, CD135) ou proteína FLT3. Esta proteína é um membro da família de classe III de tirosina quinases receptoras ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT e CSF1R também pertencem a esta classe de receptor. A proteína FLT3 se liga e é ativada pelo ligante FLT3 ; A ativação da proteína FLT3 envolve a formação de dímeros , mudando para uma conformação aberta para permitir o acesso do doador de fosfato, ATP , ao seu bolso de ligação e autofosforilação . O receptor ativado inicia a proliferação celular e os sinais de sobrevivência em vários tipos de células sanguíneas precursoras por meio do ativador 1 da proteína RAS p21 , Fosfolipase Cβ , STAT5 e quinases reguladas por sinal extracelular . O gene FLT3 está localizado no cromossomo humano 13q12.2. As translocações cromossômicas entre ele e os genes ETV6 (cromossomo 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) ou TRIP11 (14q32.12) criam genes de fusão que, hipotetizamos, codificam para proteínas de fusão que possuem continuamente ativa a atividade da tirosina quinase relacionada à proteína FLT3 e, assim, força a proliferação descontrolada e a sobrevivência das células hematológicas.
Apresentação clínica e tratamento
Pacientes com doença hematológica relacionada aos genes de fusão FLT3 citados apresentam neoplasia mieloide ou linfóide mais eosinofilia. Quatro de 6 pacientes com doença relacionada a ETV6-FLT3 , um paciente com doença relacionada a GOLGB1-FLT3 e um paciente com doença relacionada a TRIP11-FLT3 apresentaram resultados semelhantes a linfoma de células T, enquanto um paciente com doença relacionada a SPTBN1-FLT3 doença teve achados de leucemia mielóide crônica . Dois pacientes com doença relacionada a ETV6-FLT3 experimentaram remissões hematológicas completas quando tratados com um inibidor de multi-quinase, sunitinibe , que tem atividade inibitória contra a proteína FLT3. No entanto, essas remissões foram de curta duração. Um terceiro paciente com doença relacionada ao ETV6-FLT3 foi tratado com um inibidor da quinase similarmente ativo, o sorafenibe . Este paciente obteve uma resposta hematológica completa e foi então submetido a um transplante de células-tronco hematopoiéticas . O último regime de tratamento, inibidor de FLT3 seguido de transplante de células-tronco hematopoiéticas, pode ser a melhor abordagem atualmente disponível para o tratamento de doença hematológica relacionada a FLT3 .
Genética
O gene ETV6 (também conhecido como translocação-Ets-leucemia) é um membro da família do fator de transcrição ETS . O gene codifica uma proteína do fator de transcrição , ETV6, que atua inibindo a expressão de vários genes que em camundongos parecem ser necessários para a hematopoiese normal e para o desenvolvimento e manutenção da rede vascular. O gene está localizado no cromossomo 12 humano na posição p13.2 e é conhecido por estar envolvido em um grande número de rearranjos cromossômicos associados com leucemia e fibrossarcoma congênito . Heterozigótica ETV6 linha germinal mutações foram identificadas em várias famílias com herdado trombocitopenia , células vermelhas do sangue variável macrocitose , e malignidades hematológicas, principalmente aguda de células-B da leucemia linfoblástica . O gene ACSL6 codifica uma proteína, membro da família 6 de cadeia longa da acil-CoA sintetase CSL6 (ou proteína ACSL6). Esta proteína é um ácido graxo de cadeia longa - CoA ligase que desempenha um papel importante no metabolismo dos ácidos graxos (particularmente no cérebro) ao carregar ácidos graxos com Coenzima A para formar acil-CoA . Esta função pode não apenas alterar o metabolismo dos ácidos graxos, mas também modular a função da proteína quinase Cs e do receptor nuclear do hormônio tireoidiano . O gene está localizado no cromossomo humano 5 na posição q31.1. Translocações cromossómicas entre ETV6 e ACSL6 em diferentes pontos de ruptura do cromossoma criar diversas t (05:12) (q31; p13) ETV6-ACSL6 genes de fus que codificam proteínas de fusão ETV6-ACSL6. A funcionalidade das proteínas de fusão ETV6-ACSL6 e o mecanismo pelo qual elas promovem hipereosinófilos clonais podem, com base em evidências indiretas em 5 estudos de caso, estar relacionados a uma perda ou ganho em função da porção ETV6 da proteína de fusão. No entanto, esses problemas não foram totalmente investigados ou definidos. Dois casos envolvendo genes de fusão ETV6-ACSL6 foram associados à expressão ectópica e não controlada de Interleucina 3 . O gene da interleucina 3 está próximo ao gene ACSL6 na posição 5q31 e também pode sofrer mutação durante pelo menos alguns eventos de translocação de ETV6-ACSL6 . A interleucina 3 estimula a ativação, o crescimento e a sobrevivência dos eosinófilos e, portanto, sua mutação pode estar envolvida na hipereosinofilia clonal que ocorre na doença relacionada ao ETV6-ACSL6 .
Apresentação clínica e tratamento
A maioria dos pacientes com doença relacionada ao ETV6-ACSL6 apresenta achados semelhantes a eosinofilia, hipereosinófila ou leucemia eosinofílica crônica; pelo menos 4 casos apresentados com eosinofilia mais achados de neoplasia eritrocitária , policitemia vera ; três casos assemelharam-se à leucemia mielóide aguda ; e um caso apresentou resultados de síndrome mielodisplásica combinada / neoplasia mieloproliferativa . Os melhores tratamentos para doenças relacionadas ao ETV6-ACSL6 não são claros. Os pacientes com a forma policitemia vera da doença têm sido tratados reduzindo a carga de glóbulos vermelhos circulantes por flebotomia ou suprimindo a formação de glóbulos vermelhos usando hidroxiureia . Estudos de caso individuais relatam que a doença associada a ETV6-ACSL6 é insensível aos inibidores da tirosina quinase. O melhor tratamento atualmente disponível, portanto, pode envolver quimioterapia e transplante de medula óssea.
Eosinofilia associada a outras doenças hematológicas
A hipereosinofilia variante de linfócitos é uma doença rara na qual a eosinofilia é causada por linfócitos de células T aberrantes que secretam citocinas (por exemplo, interleucina-5 ) que estimulam a proliferação de células precursoras de eosinófilos. A doença, que ocasionalmente progride para uma fase linfocítica maligna, reflete claramente um distúrbio clonal nos linfócitos, não nos eosinófilos e, portanto, não é uma hipereosinofilia clonal. Semelhante não clonal eosinofilia devido à estimulação de células precursoras de eosinófilos por células malignas clonais é por vezes observada em casos de doença de Hodgkin , linfoma de célula B , linfomas de célula T , leucemias de células T , e células de Langerhans . Outras doenças hematológicas estão associadas à eosinofilia, mas são consideradas como eosinofilia clonal associada a uma malignidade clonal mais importante em outro tipo de célula. Por exemplo, a eosinofilia ocorre em 20% a 30% dos pacientes com mastocitose sistêmica . Também conhecido como SM-eo (mastocitose sistêmica com eosinofilia) ou SM-SEL (mastocitose sistêmica com leucemia eosinofílica crônica ), os eosinófilos clonais desta doença apresentam a mesma mutação motriz, D816V no gene KIT , que os mastócitos clonais .