Via de sinalização Notch - Notch signaling pathway
A via de sinalização Notch é um sistema de sinalização celular altamente conservado , presente na maioria dos animais. Os mamíferos possuem quatro receptores notch diferentes , denominados NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 e NOTCH4 . O receptor notch é uma proteína receptora transmembrana de passagem única . É um hetero-oligômero composto por uma grande porção extracelular , que se associa em uma interação não covalente dependente de cálcio com um pedaço menor da proteína entalhe composta por uma região extracelular curta, uma única passagem transmembrana e uma pequena passagem intracelular região.
A sinalização Notch promove a sinalização proliferativa durante a neurogênese , e sua atividade é inibida pelo Numb para promover a diferenciação neural. Ele desempenha um papel importante na regulação do desenvolvimento embrionário.
Descoberta
Em 1914, John S. Dexter notou o aparecimento de um entalhe nas asas da mosca da fruta Drosophila melanogaster . Os alelos do gene foram identificados em 1917 pelo biólogo evolucionário americano Thomas Hunt Morgan . Sua análise molecular e sequenciamento foram realizados de forma independente na década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas e Michael W. Young . Os alelos dos dois genes Notch de C. elegans foram identificados com base nos fenótipos de desenvolvimento: lin-12 e glp-1 . A clonagem e a sequência parcial de lin-12 foram relatadas ao mesmo tempo que Drosophila Notch por Iva Greenwald.
Mecanismo de ação
A proteína Notch atravessa a membrana celular , com parte dentro e parte fora. As proteínas do ligante que se ligam ao domínio extracelular induzem a clivagem proteolítica e a liberação do domínio intracelular, que entra no núcleo da célula para modificar a expressão gênica .
O modelo de clivagem foi proposto pela primeira vez em 1993 com base no trabalho feito com Drosophila Notch e C. elegans lin-12 , informado pela primeira mutação oncogênica afetando um gene Notch humano. Evidências convincentes para este modelo foram fornecidas em 1998 por análise in vivo em Drosophila por Gary Struhl e em cultura de células por Raphael Kopan. Embora esse modelo tenha sido inicialmente contestado, as evidências a favor do modelo eram irrefutáveis em 2001.
O receptor é normalmente acionado via contato direto célula a célula, no qual as proteínas transmembrana das células em contato direto formam os ligantes que se ligam ao receptor notch. A ligação Notch permite que grupos de células se organizem de forma que, se uma célula expressa uma determinada característica, ela pode ser desligada em células vizinhas pelo sinal de notch intercelular. Desta forma, grupos de células influenciam uns aos outros para formar grandes estruturas. Assim, os mecanismos de inibição lateral são essenciais para a sinalização Notch. lin-12 e Notch medeiam decisões de destino de células binárias, e a inibição lateral envolve mecanismos de feedback para amplificar as diferenças iniciais.
A cascata Notch consiste em ligantes Notch e Notch , bem como proteínas intracelulares que transmitem o sinal notch para o núcleo da célula. Verificou-se que a família de receptores Notch / Lin-12 / Glp-1 está envolvida na especificação dos destinos das células durante o desenvolvimento em Drosophila e C. elegans .
O domínio intracelular de Notch forma um complexo com CBF1 e Mastermind para ativar a transcrição de genes alvo. A estrutura do complexo foi determinada.
Função
A via de sinalização Notch é importante para a comunicação célula-célula, que envolve mecanismos de regulação gênica que controlam múltiplos processos de diferenciação celular durante a vida embrionária e adulta. A sinalização Notch também desempenha um papel nos seguintes processos:
- função neuronal e desenvolvimento
- estabilização do destino endotelial arterial e angiogênese
- regulação de eventos cruciais de comunicação celular entre o endocárdio e o miocárdio durante a formação do desenvolvimento e diferenciação da válvula primordial e ventricular
- homeostase da válvula cardíaca , bem como implicações em outras doenças humanas envolvendo o sistema cardiovascular
- especificação oportuna da linhagem celular do pâncreas endócrino e exócrino
- influenciando as decisões binárias do destino das células que devem escolher entre as linhagens secretora e absortiva no intestino
- expansão do compartimento de células-tronco hematopoéticas durante o desenvolvimento ósseo e participação no comprometimento com a linhagem osteoblástica , sugerindo um papel terapêutico potencial para entalhe na regeneração óssea e osteoporose
- expansão das células endoteliais hemogênicas junto com o eixo de sinalização envolvendo sinalização Hedgehog e Scl
- Compromisso de linhagem de células T do precursor linfoide comum
- regulação da decisão do destino celular nas glândulas mamárias em vários estágios de desenvolvimento distintos
- possivelmente alguns mecanismos não nucleares, como o controle do citoesqueleto de actina através da tirosina quinase Abl
- Regulação da decisão mitótica / meiótica na linha germinativa de C. elegans
A sinalização de notch é desregulada em muitos cânceres, e a sinalização de notch está implicada em muitas doenças, incluindo T-ALL (leucemia linfoblástica aguda de células T), CADASIL (arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia), esclerose múltipla (EM ), Tetralogia de Fallot , síndrome de Alagille e muitos outros estados de doença.
A inibição da sinalização notch demonstrou ter efeitos antiproliferativos na leucemia linfoblástica aguda de células T em células em cultura e em um modelo de camundongo. Também foi verificado que Rex1 tem efeitos inibitórios na expressão de notch em células-tronco mesenquimais , impedindo a diferenciação.
Caminho
A maturação do receptor notch envolve a clivagem no lado extracelular prospectivo durante o tráfego intracelular no complexo de Golgi. Isso resulta em uma proteína bipartida, composta por um grande domínio extracelular ligado ao domínio transmembrana e intracelular menor. A ligação do ligante promove dois eventos de processamento proteolítico; como resultado da proteólise, o domínio intracelular é liberado e pode entrar no núcleo para envolver outras proteínas de ligação ao DNA e regular a expressão gênica.
Notch e a maioria de seus ligantes são proteínas transmembrana, portanto, as células que expressam os ligantes normalmente devem estar adjacentes à célula que expressa notch para que a sinalização ocorra. Os ligantes notch também são proteínas transmembranares de passagem única e são membros da família de proteínas DSL (Delta / Serrate / LAG-2). Em Drosophila melanogaster (a mosca da fruta), existem dois ligantes chamados Delta e Serrate . Em mamíferos, os nomes correspondentes são semelhantes a Delta e Jagged . Em mamíferos, existem vários ligantes tipo Delta e Jagged, bem como possivelmente uma variedade de outros ligantes, como F3 / contactina.
No nematóide C. elegans , dois genes codificam proteínas homólogas, glp-1 e lin-12 . Houve pelo menos um relatório que sugere que algumas células podem enviar processos que permitem que a sinalização ocorra entre células com até quatro ou cinco diâmetros de células uma da outra.
O domínio extracelular de entalhe é composto principalmente de pequenos motivos ricos em cistina chamados de repetições semelhantes a EGF .
O entalhe 1, por exemplo, tem 36 dessas repetições. Cada repetição do tipo EGF é composta por aproximadamente 40 aminoácidos e sua estrutura é definida em grande parte por seis resíduos de cisteína conservados que formam três ligações dissulfeto conservadas. Cada repetição do tipo EGF pode ser modificada por glicanos ligados em O em locais específicos. Um ó -glucose açúcar pode ser adicionado entre o primeiro e o segundo conservadas cisteas, e uma S -fucose pode ser adicionado entre as segunda e terceira cisteínas conservadas. Estes açúcares são adicionados por uma O- glucosiltransferase ainda não identificada (exceto para Rumi ) e a Proteína O- fucosiltransferase 1 da GDP-fucose ( POFUT1 ), respectivamente. A adição de O- fucose por POFUT1 é absolutamente necessária para a função notch e, sem a enzima para adicionar O- fucose, todas as proteínas notch deixam de funcionar corretamente. Até o momento, a maneira pela qual a glicosilação de entalhe afeta a função não é completamente compreendida.
A O- glicose em entalhe pode ser alongada a um trissacarídeo com a adição de dois açúcares xilose por xilosiltransferases , e a O- fucose pode ser alongada a um tetrassacarídeo pela adição ordenada de um açúcar N-acetilglucosamina (GlcNAc) por um N -Acetilglucosaminiltransferase chamada Fringe , a adição de uma galactose por uma galactosiltransferase e a adição de um ácido siálico por uma sialiltransferase .
Para adicionar outro nível de complexidade, em mamíferos existem três Fringe GlcNAc-transferases, denominadas lunatic fringe, manic fringe e radical fringe. Essas enzimas são responsáveis por algo chamado "efeito de franja" na sinalização de entalhe. Se Fringe adicionar um GlcNAc ao açúcar O- fucose, ocorrerá a adição subsequente de uma galactose e ácido siálico. Na presença desse tetrassacarídeo, o notch sinaliza fortemente quando interage com o ligante Delta, mas inibe marcadamente a sinalização ao interagir com o ligante Jagged. Os meios pelos quais essa adição de açúcar inibe a sinalização por meio de um ligante e potencializa a sinalização por meio de outro não são claramente compreendidos.
Uma vez que o domínio extracelular de notch interage com um ligante, uma metaloprotease da família ADAM chamada ADAM10, cliva a proteína notch fora da membrana. Isso libera a porção extracelular do entalhe (NECD), que continua a interagir com o ligante. O ligando mais o domínio extracelular de notch é então endocitado pela célula que expressa o ligante. Pode haver efeitos de sinalização na célula que expressa o ligante após endocitose; esta parte da sinalização de entalhe é um tópico de pesquisa ativa. Após esta primeira clivagem, uma enzima chamada γ-secretase (que está implicada na doença de Alzheimer ) cliva a parte restante da proteína notch apenas dentro do folheto interno da membrana celular da célula que expressa o notch. Isso libera o domínio intracelular da proteína notch (NICD), que então se move para o núcleo , onde pode regular a expressão do gene, ativando o fator de transcrição CSL . Originalmente, pensava-se que essas proteínas CSL suprimiam a transcrição do alvo Notch. No entanto, pesquisas adicionais mostraram que, quando o domínio intracelular se liga ao complexo, ele muda de um repressor para um ativador de transcrição. Outras proteínas também participam da porção intracelular da cascata de sinalização de entalhe.
Interações de ligante
A sinalização Notch é iniciada quando os receptores Notch na superfície da célula envolvem ligantes apresentados em trans em células opostas . Apesar do tamanho expansivo do domínio extracelular Notch, foi demonstrado que os domínios 11 e 12 do EGF são os determinantes críticos para as interações com Delta. Estudos adicionais implicaram regiões fora de Notch EGF11-12 na ligação do ligando. Por exemplo, o domínio 8 de Notch EGF desempenha um papel no reconhecimento seletivo de Serrate / Jagged e os domínios de EGF 6-15 são necessários para a sinalização máxima após estimulação do ligando. Uma estrutura cristalina das regiões de interação de Notch1 e Delta-like 4 (Dll4) forneceu uma visualização em nível molecular das interações Notch-ligante e revelou que os domínios N-terminal MNNL (ou C2) e DSL de ligantes se ligam a Notch EGF domínios 12 e 11, respectivamente. A estrutura Notch1-Dll4 também iluminou um papel direto para fucose ligada a O-Notch e frações de glicose no reconhecimento do ligante e racionalizou um mecanismo estrutural para o ajuste mediado por glicano da sinalização Notch.
Embriogênese
A via de sinalização Notch desempenha um papel importante na comunicação célula-célula e regula ainda mais o desenvolvimento embrionário.
Polaridade embrionária
A sinalização notch é necessária na regulação da polaridade. Por exemplo, experimentos de mutação mostraram que a perda de sinalização Notch causa polaridade anterior-posterior anormal em somitos . Além disso, a sinalização Notch é necessária durante a determinação da assimetria esquerda-direita em vertebrados.
Os primeiros estudos no organismo modelo de nematóide C. elegans indicam que a sinalização Notch tem um papel importante na indução do mesoderma e na determinação do destino celular. Como mencionado anteriormente, C. elegans tem dois genes que codificam para homólogos Notch parcialmente redundantes, glp-1 e lin-12 . Durante C. elegans, GLP-1, o homólogo Notch de C. elegans, interage com APX-1, o homólogo Delta de C. elegans. Essa sinalização entre blastômeros específicos induz a diferenciação dos destinos das células e estabelece o eixo dorsal-ventral.
Somitogênese
A sinalização Notch é fundamental para a somitogênese . Em 1995, Notch1 mostrou ser importante para coordenar a segmentação de somitos em camundongos. Outros estudos identificaram o papel da sinalização Notch no relógio de segmentação. Esses estudos levantaram a hipótese de que a função primária da sinalização Notch não atua em uma célula individual, mas coordena os relógios das células e os mantém sincronizados. Essa hipótese explicava o papel da sinalização Notch no desenvolvimento da segmentação e foi apoiada por experimentos em camundongos e peixes-zebra. Experimentos com camundongos mutantes Delta1 que mostram somitogênese anormal com perda de polaridade anterior / posterior sugerem que a sinalização Notch também é necessária para a manutenção das bordas dos somitos.
Durante a somitogênese , um oscilador molecular nas células mesodermas paraxiais dita a taxa precisa de formação de somito. Um modelo de relógio e frente de onda foi proposto para determinar espacialmente a localização e os limites entre os somitos . Esse processo é altamente regulado, pois os somitos devem ter tamanho e espaçamento corretos para evitar malformações dentro do esqueleto axial que podem potencialmente levar à disostose espondilocostal . Vários componentes principais da via de sinalização Notch ajudam a coordenar as etapas principais neste processo. Em camundongos, as mutações em Notch1, Dll1 ou Dll3, Lfng ou Hes7 resultam na formação anormal de somito. Da mesma forma, em humanos, as seguintes mutações podem levar ao desenvolvimento de disostose espondilocostal: DLL3, LFNG ou HES7.
Diferenciação epidérmica
A sinalização Notch é conhecida por ocorrer dentro das células ciliadas em diferenciação encontradas nas primeiras camadas epidérmicas durante o desenvolvimento inicial da pele. Além disso, descobriu que a presenilina-2 funciona em conjunto com ARF4 para regular a sinalização Notch durante este desenvolvimento. No entanto, ainda não foi determinado se a gama-secretase tem um papel direto ou indireto na modulação da sinalização Notch.
Desenvolvimento e função do sistema nervoso central
As primeiras descobertas sobre a sinalização Notch no desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) foram realizadas principalmente em Drosophila com experimentos de mutagênese . Por exemplo, a descoberta de que um fenótipo letal embrionário em Drosophila estava associado à disfunção de Notch indicou que as mutações de Notch podem levar à falha da segregação de células neuronais e epidérmicas em embriões de Drosophila iniciais . Na última década, os avanços nas técnicas de mutação e nocaute permitiram a pesquisa sobre a via de sinalização Notch em modelos de mamíferos, especialmente roedores.
A via de sinalização Notch foi considerada crítica principalmente para a manutenção e autorrenovação da célula progenitora neural (NPC). Nos últimos anos, outras funções da via Notch também foram encontradas, incluindo a especificação das células gliais , o desenvolvimento de neuritos , bem como o aprendizado e a memória.
Diferenciação de células neuronais
A via Notch é essencial para manter os NPCs no cérebro em desenvolvimento. A ativação da via é suficiente para manter os NPCs em um estado de proliferação, enquanto as mutações de perda de função nos componentes críticos da via causam diferenciação neuronal precoce e depleção de NPC. Moduladores do sinal Notch, por exemplo, a proteína Numb são capazes de antagonizar os efeitos Notch, resultando na interrupção do ciclo celular e na diferenciação de NPCs. Por outro lado, a via do fator de crescimento de fibroblastos promove a sinalização de Notch para manter as células-tronco do córtex cerebral em estado proliferativo, constituindo um mecanismo que regula o crescimento da área de superfície cortical e, potencialmente, a girificação . Desta forma, a sinalização Notch controla a auto-renovação do NPC, bem como a especificação do destino da célula.
Um ramo não canônico da via de sinalização Notch que envolve a fosforilação de STAT3 no resíduo de serina na posição de aminoácido 727 e subsequente aumento da expressão de Hes3 ( eixo de sinalização STAT3-Ser / Hes3 ) mostrou regular o número de NPCs na cultura e no cérebro de roedor adulto.
Em roedores adultos e em cultura de células, Notch3 promove a diferenciação neuronal, tendo um papel oposto ao Notch1 / 2. Isso indica que os receptores Notch individuais podem ter funções divergentes, dependendo do contexto celular.
Desenvolvimento de neurite
Estudos in vitro mostram que Notch pode influenciar o desenvolvimento de neurites . In vivo , a exclusão do modulador de sinalização Notch, Numb, interrompe a maturação neuronal no cerebelo em desenvolvimento, enquanto a exclusão de Numb interrompe a arborização axonal nos gânglios sensoriais. Embora o mecanismo subjacente a esse fenômeno não seja claro, juntos esses achados sugerem que a sinalização Notch pode ser crucial na maturação neuronal.
Gliogênese
Na gliogênese , Notch parece ter um papel instrutivo que pode promover diretamente a diferenciação de muitos subtipos de células gliais . Por exemplo, a ativação da sinalização de Notch na retina favorece a geração de células da glia de Muller em detrimento dos neurônios, enquanto a sinalização de Notch reduzida induz a produção de células ganglionares, causando uma redução no número de células da glia de Muller.
Função do cérebro adulto
Além de seu papel no desenvolvimento, as evidências mostram que a sinalização Notch também está envolvida na apoptose neuronal, retração de neurites e neurodegeneração de acidente vascular cerebral isquêmico no cérebro. Além das funções de desenvolvimento, proteínas Notch e ligantes são expressos em células do sistema nervoso adulto, sugerindo um papel na plasticidade do SNC ao longo da vida. Camundongos adultos heterozigotos para mutações em Notch1 ou Cbf1 têm déficits no aprendizado espacial e na memória. Resultados semelhantes são observados em experimentos com presenilinas 1 e 2, que medeiam a clivagem intramembranosa de Notch. Para ser específico, a deleção condicional de presenilinas 3 semanas após o nascimento em neurônios excitatórios causa déficits de aprendizagem e memória, disfunção neuronal e neurodegeneração gradual. Vários inibidores da gama secretase que foram submetidos a ensaios clínicos em humanos na doença de Alzheimer e em pacientes com MCI resultaram em piora estatisticamente significativa da cognição em relação aos controles, o que se acredita ser devido ao seu efeito incidental na sinalização de Notch.
Desenvolvimento cardiovascular
A via de sinalização Notch é um componente crítico da formação cardiovascular e morfogênese tanto no desenvolvimento quanto na doença. É necessário para a seleção da ponta endotelial e das células do caule durante a angiogênese germinativa .
Desenvolvimento cardíaco
A via do sinal Notch desempenha um papel crucial em pelo menos três processos de desenvolvimento cardíaco: desenvolvimento do canal atrioventricular, desenvolvimento do miocárdio e desenvolvimento do trato de saída do coração (OFT).
Desenvolvimento do canal atrioventricular (AV)
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- Formação de limite AV
- A sinalização de notch pode regular a formação do limite atrioventricular entre o canal AV e o miocárdio da câmara.
Estudos revelaram que tanto a perda quanto o ganho de função da via Notch resultam em defeitos no desenvolvimento do canal AV. Além disso, os genes alvo Notch HEY1 e HEY2 estão envolvidos na restrição da expressão de duas proteínas reguladoras de desenvolvimento críticas, BMP2 e Tbx2, ao canal AV.
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- Transição epitelial-mesenquimal AV (EMT)
- A sinalização Notch também é importante para o processo de EMT AV , que é necessária para a maturação do canal AV. Após a formação do limite do canal AV, um subconjunto de células endocárdicas que revestem o canal AV são ativadas por sinais que emanam do miocárdio e por vias de sinalização interendocárdica para serem submetidas a EMT. A deficiência de Notch1 resulta em indução defeituosa de EMT. Muito poucas células migratórias são vistas e estas não possuem morfologia mesenquimal. Notch pode regular este processo ativando a expressão da metaloproteinase 2 da matriz (MMP2), ou inibindo a expressão do endotélio vascular (VE) -cadherin no endocárdio do canal AV enquanto suprime a via do VEGF via VEGFR2. Em mutantes direcionados a RBPJk / CBF1, o desenvolvimento da válvula cardíaca é severamente interrompido, presumivelmente por causa da maturação e sinalização endocárdica defeituosa.
Desenvolvimento ventricular
- Alguns estudos em Xenopus e em células-tronco embrionárias de camundongos indicam que o comprometimento cardiomiogênico e a diferenciação requerem a inibição da sinalização Notch. A sinalização Active Notch é necessária no endocárdio ventricular para o desenvolvimento adequado de trabéculas subsequente à especificação miocárdica por meio da regulação da expressão de BMP10 , NRG1 e Efrina B2. A sinalização Notch sustenta a proliferação de cardiomiócitos imaturos em mamíferos e peixes-zebra.
- O efetor downstream da sinalização Notch, HEY2, também demonstrou ser importante na regulação do desenvolvimento ventricular por sua expressão no septo interventricular e nas células endocárdicas dos coxins cardíacos . A deleção específica de células do músculo liso e cardiomiócitos de HEY2 resulta em comprometimento da contratilidade cardíaca, malformação do ventrículo direito e defeitos do septo ventricular.
Desenvolvimento do trato de saída ventricular
- Durante o desenvolvimento do arco aórtico e das artérias do arco aórtico, os receptores Notch, ligantes e genes-alvo exibem um padrão de expressão único. Quando a via Notch foi bloqueada, a indução da expressão do marcador de células do músculo liso vascular não ocorreu, sugerindo que Notch está envolvido na diferenciação de células da crista neural cardíaca em células vasculares durante o desenvolvimento do trato de saída.
Angiogênese
As células endoteliais usam a via de sinalização Notch para coordenar o comportamento celular durante o surgimento dos vasos sanguíneos que ocorre durante a angiogênese .
A ativação de Notch ocorre principalmente em células "conectores" e células que revestem vasos sanguíneos estáveis por patente por meio da interação direta com o ligante Notch, ligante 4 semelhante a Delta (Dll4), que é expresso nas células da ponta endotelial. A sinalização de VEGF, que é um fator importante para a migração e proliferação de células endoteliais, pode ser regulada negativamente em células com sinalização Notch ativada, diminuindo os níveis de transcrição do receptor Vegf. Embriões de peixe-zebra sem sinalização Notch exibem expressão ectópica e persistente do ortólogo de peixe-zebra de VEGF3, flt4, dentro de todas as células endoteliais, enquanto a ativação de Notch reprime completamente sua expressão.
A sinalização Notch pode ser usada para controlar o padrão de brotamento dos vasos sanguíneos durante a angiogênese. Quando as células dentro de um vaso patente são expostas à sinalização de VEGF , apenas um número restrito delas inicia o processo angiogênico. Vegf é capaz de induzir a expressão DLL4 . Por sua vez, as células que expressam DLL4 regulam negativamente os receptores Vegf em células vizinhas por meio da ativação de Notch, evitando assim sua migração para o broto em desenvolvimento. Da mesma forma, durante o próprio processo de germinação, o comportamento migratório das células conectoras deve ser limitado para reter uma conexão patente ao vaso sanguíneo original.
Desenvolvimento endócrino
Durante o desenvolvimento, a endoderme definitiva e a ectoderme diferenciam-se em várias linhagens epiteliais gastrointestinais, incluindo células endócrinas. Muitos estudos indicaram que a sinalização Notch tem um papel importante no desenvolvimento endócrino.
Desenvolvimento pancreático
A formação do pâncreas a partir da endoderme começa no início do desenvolvimento. A expressão de elementos da via de sinalização Notch foi encontrada no pâncreas em desenvolvimento, sugerindo que a sinalização Notch é importante no desenvolvimento pancreático. As evidências sugerem que a sinalização Notch regula o recrutamento progressivo de tipos de células endócrinas de um precursor comum, agindo por meio de dois mecanismos possíveis. Uma é a "inibição lateral", que especifica algumas células para um destino primário, mas outras para um destino secundário entre células que têm o potencial de adotar o mesmo destino. A inibição lateral é necessária para muitos tipos de determinação do destino celular. Aqui, isso poderia explicar a distribuição dispersa de células endócrinas dentro do epitélio pancreático. Um segundo mecanismo é a "manutenção supressiva", que explica o papel da sinalização Notch na diferenciação do pâncreas. Acredita-se que o fator de crescimento de fibroblastos10 seja importante nessa atividade, mas os detalhes não são claros.
Desenvolvimento intestinal
O papel da sinalização Notch na regulação do desenvolvimento intestinal foi indicado em vários relatórios. Mutações em elementos da via de sinalização Notch afetam as primeiras decisões de destino das células intestinais durante o desenvolvimento do peixe-zebra. A análise transcricional e os experimentos de ganho de função revelaram que a sinalização Notch tem como alvo Hes1 no intestino e regula uma decisão de destino de célula binária entre os destinos de células adsortivas e secretoras.
Desenvolvimento ósseo
Os primeiros estudos in vitro descobriram que a via de sinalização Notch funciona como reguladora negativa na osteoclastogênese e na osteoblastogênese . Notch1 é expresso na área de condensação mesenquimal e subsequentemente nos condrócitos hipertróficos durante a condrogênese. A superexpressão da sinalização Notch inibe a diferenciação de osteoblastos induzida por proteína 2 morfogenética óssea. No geral, a sinalização Notch tem um papel importante no comprometimento das células mesenquimais com a linhagem osteoblástica e fornece uma possível abordagem terapêutica para a regeneração óssea.
Desenvolvimento do sistema respiratório
Notch está implicado no desenvolvimento de alvéolos no pulmão .
Câncer
Papel da sinalização Notch na leucemia
A sinalização de Notch aberrante é um impulsionador da leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) e sofre mutação em pelo menos 65% de todos os casos de LLA-T. A sinalização Notch pode ser ativada por mutações no próprio Notch, mutações inativadoras em FBXW7 (um regulador negativo de Notch1) ou raramente por translocação t (7; 9) (q34; q34.3). No contexto da T-ALL, a atividade Notch coopera com lesões oncogênicas adicionais, como c-MYC, para ativar as vias anabólicas, como o ribossomo e a biossíntese de proteínas, promovendo assim o crescimento de células de leucemia.
Inibidores Notch
O envolvimento da sinalização Notch em muitos cânceres levou à investigação de inibidores de notch (especialmente inibidores de gama-secretase ) como tratamentos de câncer que estão em diferentes fases dos ensaios clínicos. Em 2013, pelo menos 7 inibidores notch estavam em ensaios clínicos. O MK-0752 apresentou resultados promissores em um ensaio clínico inicial para câncer de mama. Estudos pré-clínicos mostraram efeitos benéficos dos inibidores da gama-secretase na endometriose , uma doença caracterizada pelo aumento da expressão dos constituintes da via notch.
Sinalização Notch Sintética
É possível projetar receptores Notch sintéticos substituindo o receptor extracelular e os domínios transcricionais intracelulares por outros domínios de escolha. Isso permite que os pesquisadores selecionem quais ligantes são detectados e quais genes são regulados positivamente em resposta. Usando essa tecnologia, as células podem relatar ou alterar seu comportamento em resposta ao contato com sinais especificados pelo usuário, facilitando novos caminhos de pesquisa básica e aplicada em sinalização célula-célula. Notavelmente, este sistema permite que várias vias sintéticas sejam projetadas em uma célula em paralelo.
Referências
links externos
- Diagrama: via de sinalização de entalhe no Homo sapiens
- Diagrama: Sinalização Notch em Drosophila
- Netpath - Um recurso com curadoria de vias de transdução de sinal em humanos
- Notch + Receptores na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
- Síndrome de Alagille