Receptor de prostaglandina EP 2 -Prostaglandin EP2 receptor
O receptor 2 da prostaglandina E 2 , também conhecido como EP 2 , é um receptor da prostaglandina para a prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificado pelo gene humano PTGER2 : é um dos quatro receptores EP identificados, sendo os outros EP 1 , EP 3 e EP 4 , que se ligam e mediam as respostas celulares à PGE 2 e também, mas com menor afinidade e capacidade de resposta, alguns outros prostanóides (ver Receptores de prostaglandina ). EP tem sido implicado em várias respostas fisiológicas e patológicas.
Gene
O gene PTGER2 está localizado no cromossomo humano 14 na posição p22.1 (ou seja, 14q22.1), contém 2 íntrons e 3 exons e codifica um receptor acoplado à proteína G (GPCR) da família de receptores semelhantes à rodopsina, Subfamília A14 ( veja receptores semelhantes à rodopsina # Subfamília A14 ).
Expressão
EP 2 é amplamente distribuído em humanos. Sua proteína é expressa no intestino delgado humano, pulmão, meio das artérias e arteríolas do rim, timo, útero, córtex cerebral, estriado cerebral, hipocampo cerebral, epitélio da córnea, coriocapilares da córnea, células miometriais , eosinófilos , esclera do olho, cartilagem articular , o corpo cavernoso do pênis e células do músculo liso das vias aéreas; seu mRNA é expresso em fibroblastos gengivais , células dendríticas derivadas de monócitos , aorta , corpo cavernoso do pênis, cartilagem articular, músculo liso das vias aéreas e células epiteliais das vias aéreas. Em ratos, a proteína receptora e / ou mRNA foi encontrada no pulmão, baço, intestino, pele, rim, fígado, ossos longos e bastante extensivamente em todo o cérebro e outras partes do sistema nervoso central.
A expressão de EP 2 em fibroblastos dos pulmões de camundongos com fibrose pulmonar induzida por bleomicina e humanos com fibrose pulmonar idiopática é bastante reduzida. Em ambos os casos, esta expressão reduzida foi associada à hipermetilação de locais de dinucleotídeos CpG localizados nos primeiros 420 pares de bases a montante do local de início da transcrição do gene PTGER2 desses fibroblastos. Isto sugere que a expressão de EP 2 é regulada por esta metilação.
Ligantes
Ativando ligantes
As seguintes prostaglandinas padrão têm as seguintes eficácias relativas na ligação e ativação de EP 2 : PGE 2 > PGF2alfa > = PGI2 > PGD2 . A constante de dissociação de afinidade de ligação ao receptor K d (ou seja, a concentração de ligante necessária para se ligar a 50% dos receptores EP 1 disponíveis ) é ~ 13 nM para PGE2 e ~ 10 nM para PGE1 com o receptor humano e ~ 12 nM para PGE 2 com o camundongo receptor. Como a PGE 2 ativa vários receptores prostanóides e tem meia-vida curta in vivo devido ao seu metabolismo rápido nas células por oxidação ômega e beta oxidação , os ativadores seletivos de EP 2 metabolicamente resistentes são úteis para o estudo da função deste receptor e podem ser clinicamente útil para o tratamento de certas doenças. Existem vários desses agonistas, incluindo ácido livre de butaprost e ONO-AE1-259-01 que têm valores de ligação inibitória de K i (consulte Bioquímica # receptor / afinidade de ligação de ligante ) de 32 e 1,8 NM, respectivamente, e, portanto, são respectivamente ~ 2,5 vezes menos e 7 vezes mais potente do que PGE 2 .
Ligantes de inibição
PF-04418948 (K i = 16 nM), TG4-155 (K i = 9,9 nM), TG8-4 e TG6-129 são antagonistas competitivos seletivos para EP 2 que foram usados para estudos em modelos animais de doenças humanas. Muitos dos anteriores antagonistas do receptor EP 2 usados para tais estudos exibiram fraca seletividade do receptor, inibindo, por exemplo, outros receptores EP.
Mecanismo de ativação celular
EP 2 é classificado como um tipo relaxante de receptor prostanóide com base em sua capacidade, após a ativação, de relaxar certos tipos de músculo liso (ver receptores de prostaglandina ). Quando inicialmente ligado a PGE 2 ou qualquer outro de seus agonistas, ele mobiliza proteínas G contendo a subunidade Gs alfa (isto é, Gα s ) - complexos G beta-gama (isto é, G βγ ). Os complexos Gα s - G βγ se dissociam em suas subunidades Gα s e G βγ que, por sua vez, regulam as vias de sinalização celular . Em particular, Ga s estimula adenil ciclase para aumentar os níveis celulares de AMPc activando assim PKA ; PKA ativa vários tipos de moléculas de sinalização, como o fator de transcrição CREB, que levam a diferentes tipos de respostas funcionais, dependendo do tipo de célula. EP 2 também ativa a ) via GSK-3 que regula as respostas migratórias celulares e respostas imunes inatas, incluindo citocina pró-inflamatória e produção de interleucina e b) via beta-catenina que regula não apenas a adesão célula-célula, mas também ativa a via de sinalização Wnt que, por sua vez, estimula a transcrição de genes responsáveis pela regulação da migração e proliferação celular. Em muitos destes aspectos, a EP 2 acções se assemelham aos de um outro tipo de receptor de prostanóides relaxantes, EP 4 mas difere dos receptores de prostanóides contrácteis, EP 1 e EP três receptores que mobilizam proteínas G contendo o Gu Q - Gβγ complexo . EP 2 também difere de todos os outros receptores de prostaglandina por não sofrer dessensibilização homóloga . Ou seja, após a ativação induzida por agonista, a outra prostaglandina (bem como a maioria dos tipos de receptores acoplados à proteína G) rapidamente se torna dessensibilizada, frequentemente internalizada e, internalizada ou não, incapaz de ativar seus alvos de proteína G. Esse efeito limita a duração e a extensão em que os agonistas podem estimular as células. EP 2 , por não se tornar dessensibilizado, é capaz de funcionar por períodos prolongados e momentos posteriores do que outros receptores de prostaglandina e, portanto, potencialmente capaz de contribuir para fases mais retardadas e crônicas das respostas celulares e dos tecidos.
Funções
Estudos usando animais geneticamente modificados para não ter EP 2 e complementados por estudos que examinam as ações de antagonistas e agonistas do receptor de EP 2 em animais, bem como em tecidos animais e humanos, indicam que este receptor tem várias funções.
Olho
Quando aplicada topicamente nos olhos de roedores, gatos, macacos rhesus e humanos, a PGE2 atua, aparentemente agindo pelo menos em parte por meio de EP 2 , diminui a pressão intraocular ao estimular aumentos na drenagem do humor aquoso através da via uveosceral , o humor aquoso principal via de saída no olho.
Reprodução
Camundongos fêmeas modificados para não ter um gene funcional Pgter2 mostram uma redução modesta na ovulação e capacidade de fertilização mais severamente prejudicada . Estudos sugerem que esta fertilização prejudicada reflete a perda de funções de EP 2 na estimulação de aglomerados de células cúmulos que circundam os oócitos para: a) formar a quimiocina CCL7 que serve como um quimioatraente que guia os espermatozoides para os oócitos eb) desmonta a matriz extracelular que por sua vez permite que os espermatozoides penetrem no ovócito. Estes dados permitem que um antagonista do receptor EP2 possa ser um candidato adequado como contraceptivo para mulheres.
Inflamação e alergia
A ativação de EP 2 contribui para regular a troca de classe de imunoglobulina de células B , maturação de linfócitos T CD4 − CD8− células em células CD4 + CD8 + e a função de células apresentadoras de antígenos , particularmente células dendríticas . EP contribui assim para o desenvolvimento de inflamação em modelos de roedores de certos tipos de inflamação induzida experimentalmente nas articulações e pata e os efeitos neurotóxicos da endotoxina . No entanto, a ativação de EP 2 também tem ações antiinflamatórias em células pró-inflamatórias (por exemplo , neutrófilos , monócitos , macrófagos , células dendríticas , células NK , células TH1 , células TH2 e fibroblastos em vários tecidos e em células da micróglia no sistema nervoso central ) Essas ações suprimem certas formas de inflamação, como a neurotoxicidade relacionada ao receptor NMDA e o modelo de roedor de fibrose pulmonar induzida por bleomicina . A ativação de EP 2 também inibe a fagocitose e morte de patógenos por macrófagos alveolares ; esses efeitos podem ter um papel antiinflamatório, mas reduzem a defesa do hospedeiro contra esses patógenos.
A ativação de EP 2 também influencia as reações inflamatórias alérgicas. Ele dilata as vias aéreas ( broncodilatação ) contraídas pelo mediador alérgico, a histamina ; inibe mastócitos ativados por imunoglobulina E de liberarem histamina e leucotrienos (viz., LTC4 , LTD4 e LTE4 ), todos os quais têm ação broncoconstritora e de outra forma pró-alérgica; inibe a apoptose de eosinófilos pró-alérgicos , quimiotaxia e liberação de conteúdo de grânulos pró-alérgicos; e reduz a liberação das citocinas pró-alérgicas Interleucina 5 , Interleucina 4 e interleucina 13 de células mononucleares do sangue humano.
Cardiovascular
Os ratinhos deficientes do receptor EP 2 desenvolvem hipertensão sistólica e / ou sistémica ligeira que é agravada pela ingestão elevada de sal na dieta. Estes efeitos são provavelmente devido à perda de EP 2 's vasodilatação efeitos e / ou capacidade de aumentar a excreção urinária de sal.
Osso
Camundongos deficientes em EP 2 exibem geração prejudicada de osteoclastos (células que quebram o tecido ósseo ) devido a uma perda na capacidade das células osteoblásticas de estimular a formação de osteoclastos. Esses ratos têm ossos enfraquecidos em comparação com os animais do tipo selvagem. Quando administrados localmente ou sistemicamente a animais, os agonistas seletivos de EP 2 estimulam a formação local ou sistêmica do osso, aumentam a massa óssea e aceleram a cura de fraturas e outros defeitos ósseos em modelos animais.
Sistema nervoso
Camundongos deficientes em EP 2 exibem redução do estresse oxidativo e formação de beta amilóide . A ativação desse receptor também tem efeitos neuroprotetores em modelos de doença de Alzheimer , esclerose lateral amiotrófica , esclerose múltipla e acidente vascular cerebral, enquanto sua inibição reduz a convulsão epiléptica . A sinalização EP2 também pode aumentar a lesão por acidente vascular cerebral através de neurônios em um modelo de camundongo, de acordo com um artigo da PNAS. Os receptores EP 2 em células nervosas ou neuróglias do sistema nervoso periférico e central atuam para promover a percepção da dor, que é causada por inflamação, alongamento muscular, temperatura e estímulos físicos (ver alodinia ) em camundongos. Um estudo de 2021 descobriu que a inibição da sinalização de células mieloides EP2 pode reverter ou prevenir um elemento de inflamação do envelhecimento cerebral em camundongos.
Malignidade
O receptor EP 2 pode atuar como um promotor de tumor . Camundongos knockout para o gene EP 2 têm menos cânceres de pulmão, mama, pele e cólon após exposição a carcinógenos . O nocaute desse gene em camundongos com a mutação da polipose adenomatosa coli também causa uma diminuição no tamanho e no número de pólipos intestinais pré-cancerosos que os animais desenvolvem. Esses efeitos são comumente atribuídos à perda de EP 2 mediada: produção de fator de crescimento endotelial vascular e, portanto, da vascularização do tumor ; regulação da motilidade e sobrevivência das células endoteliais; interferência com a atividade anti-proliferação celular do fator de crescimento transformador-β ; e, mais recentemente, a regulação das respostas imunes antitumorais do hospedeiro.
Significado clínico
Terapêutica
Estudos pré-clínicos , conforme delineado acima, indicam que EP 2 pode ser um alvo para o tratamento e / ou prevenção de distúrbios humanos particulares envolvendo: doenças alérgicas tais como asma (particular aspirina e síndromes de asma induzidas por drogas inflamatórias não esteróides ) e rinite ; glaucoma ; várias doenças do sistema nervoso; fraturas, osteoporose e outras anormalidades ósseas; fibrose pulmonar ; certas formas de doenças malignas, como câncer de cólon, incluindo aquelas que surgem de mutações de polipose adenomatosa coli; e formas de hipertensão sensíveis ao sal; Este receptor também foi sugerido como um alvo para a contracepção. Até à data, no entanto, tem havido pouca investigação translacional para determinar os possíveis efeitos benéficos dos antagonistas ou agonistas de EP 2 em humanos. Os seguintes medicamentos que atuam no EP 2, mas também outros receptores de prostaglandinas, estão em uso clínico:
- Iloprost ativa os receptores EP 2 , EP 3 e EP 4 para tratar doenças envolvendo constrição patológica dos vasos sanguíneos, como hipertensão pulmonar , doença de Raynauds e esclerodermia . Presumivelmente, atua estimulando os receptores EP 2 e EP 4 , que possuem ações vasodilatadoras .
- Misoprostol , um agonista do receptor EP 3 e EP 4 , para prevenir úlceras; para induzir o parto na gravidez, aborto médico e aborto espontâneo tardio; e para prevenir e tratar o sangramento pós-parto.
As seguintes drogas estão em desenvolvimento ou propostas como candidatas ao desenvolvimento como agonistas EP 2 altamente seletivos para as condições indicadas:
- Butaprost para o tratamento de fibrose pulmonar e certas doenças neurológicas
- CP533.536 para a estimulação da formação óssea
- Taprenepag isopropil (PF-04217329) para o tratamento de glaucoma e várias doenças neurológicas (ver seção acima sobre Sistema nervoso)
Estudos genômicos
O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) variante rs17197 na região 3 'não traduzida de PTGER2 foi associado a um aumento da incidência de hipertensão essencial em uma população de homens japoneses. SNP variante rs1254598 em uma população espanhola; SNP variante uS5 localizado em uma sequência de consenso de ligação a STAT da região reguladora de PTGER2 com atividade de transcrição reduzida em uma população japonesa; e duas variantes do SNP PTGER2 (-616C> G e -166G> A) em uma população coreana foram associadas a um aumento na incidência de asma induzida por aspirina .
Veja também
- Receptores prostanóides
- Receptores de prostaglandina
- Receptor 1 de prostaglandina E2 (EP1)
- Receptor 3 de prostaglandina E2 (EP3)
- Receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4)
- Receptor de eicosanóide
Referências
Leitura adicional
- Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (fevereiro de 1995). Localização cromossômica da família do gene do receptor prostanóide humano ". Genômica . 25 (3): 740–2. doi : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80022-E . PMID 7759114 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (março de 2015). "Misoprostol agonista do receptor PGE2 protege o cérebro contra hemorragia intracerebral em camundongos" . Neurobiologia do Envelhecimento . 36 (3): 1439–50. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4417504 . PMID 25623334 .
- Regan JW, Bailey TJ, Pepperl DJ, Pierce KL, Bogardus AM, Donello JE, Fairbairn CE, Kedzie KM, Woodward DF, Gil DW (agosto de 1994). "Clonagem de um novo receptor de prostaglandina humano com características do subtipo EP2 farmacologicamente definido". Farmacologia molecular . 46 (2): 213–20. PMID 8078484 .
- Wu H, Wu T, Han X, Wan J, Jiang C, Chen W, Lu H, Yang Q, Wang J (janeiro de 2017). "Cerebroprotection by the neuronal PGE2 receptor EP2 after intracerebral hemorrhage in middle-age ratos" . Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 37 (1): 39–51. doi : 10.1177 / 0271678X15625351 . PMC 5363749 . PMID 26746866 .
- Bastien L, Sawyer N, Grygorczyk R, Metters KM, Adam M (abril de 1994). "Clonagem, expressão funcional e caracterização do subtipo EP2 do receptor de prostaglandina E2 humana" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (16): 11873–7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 32654-6 . PMID 8163486 .
- An S, Yang J, Xia M, Goetzl EJ (novembro de 1993). "Clonagem e expressão do subtipo EP2 de receptores humanos para prostaglandina E2". Comunicações de pesquisa bioquímica e biofísica . 197 (1): 263–70. doi : 10.1006 / bbrc.1993.2470 . PMID 8250933 .
- Stillman BA, Breyer MD, Breyer RM (setembro de 1999). "Importância do domínio extracelular para a função do receptor da prostaglandina EP (2)". Farmacologia molecular . 56 (3): 545–51. doi : 10.1124 / mol.56.3.545 . PMID 10462542 .
- Smock SL, Pan LC, Castleberry TA, Lu B, Mather RJ, Owen TA (setembro de 1999). "Clonagem, caracterização estrutural e localização cromossômica do gene que codifica o subtipo EP2 do receptor da prostaglandina E (2) humana". Gene . 237 (2): 393–402. doi : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00323-6 . PMID 10521663 .
- Desai S, April H, Nwaneshiudu C, Ashby B (dezembro de 2000). "Comparação da internalização induzida por agonista dos receptores de prostaglandina EP2 e EP4 humanos: papel do terminal carboxila no sequestro do receptor EP4". Farmacologia molecular . 58 (6): 1279–86. doi : 10.1124 / mol.58.6.1279 . PMID 11093764 .
- Duckworth N, Marshall K, Clayton JK (fevereiro de 2002). "Uma investigação do efeito do agonista do receptor da prostaglandina EP2, butaprost, no miométrio isolado humano de mulheres grávidas e não grávidas" (PDF) . The Journal of Endocrinology . 172 (2): 263–9. doi : 10.1677 / joe.0.1720263 . PMID 11834444 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (março de 2002). "Otimização do isolamento de RNA de tecidos oculares humanos e análise da expressão de mRNA do receptor prostanóide usando RT-PCR". Visão molecular . 8 : 51–8. PMID 11951086 .
- Takafuji VA, Evans A, Lynch KR, Roche JK (janeiro de 2002). "Receptores PGE (2) e síntese na mucosa gástrica humana: perturbação no câncer". Prostaglandinas, leucotrienos e ácidos graxos essenciais . 66 (1): 71–81. doi : 10.1054 / plef.2001.0299 . PMID 12051958 .
- Scandella E, Men Y, Gillessen S, Förster R, Groettrup M (agosto de 2002). "A prostaglandina E2 é um fator chave para a expressão de superfície CCR7 e migração de células dendríticas derivadas de monócitos" . Sangue . 100 (4): 1354–61. doi : 10.1182 / blood-2001-11-0017 . PMID 12149218 .
- Okuyama T, Ishihara S, Sato H, Rumi MA, Kawashima K, Miyaoka Y, Suetsugu H, Kazumori H, Cava CF, Kadowaki Y, Fukuda R, Kinoshita Y (agosto de 2002). "A ativação das vias do receptor de prostaglandina E2 EP2 e EP4 induz a inibição do crescimento em linhas de células de carcinoma gástrico humano". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine . 140 (2): 92–102. doi : 10.1016 / s0022-2143 (02) 00023-9 . PMID 12228765 .
- Konger RL, Scott GA, Landt Y, Ladenson JH, Pentland AP (dezembro de 2002). "A perda do receptor de prostaglandina E2 EP2 em queratinócitos humanos imortalizados resulta em maior invasividade e diminuição da expressão de paxilina" . The American Journal of Pathology . 161 (6): 2065–78. doi : 10.1016 / S0002-9440 (10) 64485-9 . PMC 1850902 . PMID 12466123 .
- Abulencia JP, Gaspard R, Healy ZR, Gaarde WA, Quackenbush J, Konstantopoulos K (agosto de 2003). "A ciclooxigenase-2 induzida por cisalhamento por meio de uma via dependente de JNK2 / c-Jun regula a expressão do receptor de prostaglandina em células condrocíticas" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (31): 28388–94. doi : 10.1074 / jbc.M301378200 . PMID 12743126 .
- Richards JA, Brueggemeier RW (junho de 2003). "Prostaglandina E2 regula a atividade e expressão da aromatase em células estromais adiposas humanas por meio de dois subtipos de receptores distintos" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (6): 2810–6. doi : 10.1210 / jc.2002-021475 . PMID 12788892 .
- Sun HS, Hsiao KY, Hsu CC, Wu MH, Tsai SJ (setembro de 2003). "A transativação da proteína reguladora aguda esteroidogênica em células estromais endometrióticas humanas é mediada pelo receptor de prostaglandina EP2" . Endocrinology . 144 (9): 3934–42. doi : 10.1210 / en.2003-0289 . PMID 12933667 .
- Bradbury DA, Newton R, Zhu YM, El-Haroun H, Corbett L, Knox AJ (dezembro de 2003). "A indução da ciclooxigenase-2 pela bradicinina em células do músculo liso da artéria pulmonar humana é mediada pelo elemento de resposta do AMP cíclico através de uma nova alça autócrina envolvendo prostaglandina E2 endógena, E-prostanóide 2 (EP2) e receptores EP4" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49954–64. doi : 10.1074 / jbc.M307964200 . PMID 14517215 .
- Moreland RB, Kim N, Nehra A, Goldstein I, Traish A (outubro de 2003). "Functional prostaglandin E (EP) receptors in human penile corpus cavernosum" . International Journal of Impotence Research . 15 (5): 362–8. doi : 10.1038 / sj.ijir.3901042 . PMID 14562138 .
- Sugimoto Y, Nakato T, Kita A, Takahashi Y, Hatae N, Tabata H, Tanaka S, Ichikawa A (março de 2004). "Um grupo de aminoácidos aromáticos no loop i2 desempenha um papel fundamental para o acoplamento Gs em receptores de prostaglandina EP2 e EP3" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (12): 11016–26. doi : 10.1074 / jbc.M307404200 . PMID 14699136 .
links externos
- "Prostanoid Receptor: EP 2 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .