Receptor de prostaglandina EP 4 -Prostaglandin EP4 receptor
O receptor 4 da prostaglandina E 2 ( EP 4 ) é um receptor da prostaglandina E2 (PGE 2 ) codificado pelo gene PTGER4 em humanos; é um dos quatro receptores de EP identificados, sendo os outros EP 1 , EP 2 e EP 3 , todos os quais se ligam e mediam as respostas celulares a PGE 2 e também, mas geralmente com menor afinidade e capacidade de resposta, certos outros prostanóides (ver Receptores de prostaglandina ). EP 4 tem sido implicado em várias respostas fisiológicas e patológicas em modelos animais e humanos.
Gene
O gene PTGER4 está localizado no cromossomo humano 5p13.1 na posição p13.1 (ou seja, 5p13.1), contém 7 exons e codifica um receptor acoplado à proteína G (GPCR) da família de receptores semelhantes à rodopsina, Subfamília A14 ( veja receptores semelhantes à rodopsina # Subfamília A14 ).
Expressão
Em humanos, o mRNA para EP4 foi detectado por Northern blotting no coração e intestino delgado e em menor extensão no pulmão, rim, timo, útero, gânglios da raiz dorsal e cérebro. A proteína EP4 é encontrada em humanos, medida por imunoquímica nas veias pulmonares; glomérulos renais e Túnica média das artérias renais; corpo cavernoso do pênis ; placas ateroscleróticas da artéria carótida ; Aneurismas da aorta abdominal ; endotélio da córnea , ceratócitos da córnea , células trabeculares , epitélio ciliar , células do estroma conjuntival e células do estroma iridal do olho; e fibroblastos gengivais .
Ligantes
Ativando ligantes
Prostanóides padrão têm as seguintes eficácias relativas na ligação e ativação de EP 4 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . A prostaglandina E1 (PGE 1 ), que tem uma ligação dupla a menos do que PGE 2 , tem a mesma afinidade de ligação e potência para EP 4 , ambos os PGs tendo alta afinidade ( Ki = 3 nM ) ( http://www.guidetopharmacology.org/ GRAC / ObjectDisplayForward? ObjectId = 343 ). Vários compostos sintéticos, por exemplo, 1-hidroxi-PGE 1 , rivenprost (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734,432m AE1-329, SC-19220, SC-51089 e EP4RAG ligam-se ae estimulam EP 4 mas, ao contrário de PGE 2, têm a vantagem de serem selectivos para este receptor em relação a outros receptores de EP e são relativamente resistentes a serem degradados metabolicamente. Eles estão em desenvolvimento como drogas para o tratamento potencial de várias doenças, incluindo colite ulcerativa , doença de Alzheimer , osteoporose e certas doenças cardiovasculares .
Ligantes de inibição
Antagonistas do receptor inibitório para EP 4 , incluindo grapiprant (CJ-023,423), ONO-AE3-208, GW627368X, AH23848 e ONO-AE2-227, estão em desenvolvimento para possível uso clínico como inibidores da progressão da próstata, mama, cólon e câncer de pulmão.
Mecanismo de ativação celular
EP 4 é classificado como um tipo relaxante de receptor de prostaglandina com base na sua capacidade, após ativação, de relaxar a contração de certas preparações de músculo liso e tecidos contendo músculo liso que foram pré-contraídos por estimulação. Quando ligado a PGE 2 ou outro de seus agonistas, ele mobiliza proteínas G contendo o complexo da subunidade alfa Gs (isto é, Gα s ) - G beta-gama (isto é, G βγ ). O dissociam em seguida, complexo na sua Ga s e G βγ componentes que actuam para regular a sinalização de células vias. Em particular, Ga s estimula adenil ciclase para aumentar os níveis celulares de cAMP ; cAMP ativa PKA , uma quinase que por sua vez ativa moléculas de sinalização, em particular, o fator de transcrição, CREB . Estimula CREB activados a expressão de genes, tais como c-fos , somatostatina , e hormona de libertação de corticotropina que regulam a proliferação celular , diferenciação celular , sobrevivência celular, e angiogénese . A ativação de proteínas G por EP 4 também ativa as vias PI3K / AKT / mTOR , ERK e p38 MARK . A ativação de ERK induz a expressão de EGR1 , um fator de transcrição que controla a transcrição de genes envolvidos na diferenciação celular e mitogênese . EP 4 também interage com a proteína associada ao receptor 4 da prostaglandina E (EPRAP) para inibir a fosforilação da proteína do proteassoma , p105 , suprimindo assim a capacidade das células de ativar o fator nuclear kappa B , um fator de transcrição que controla genes que codificam para citocinas e outros elementos que regulam a inflamação, o crescimento celular e a sobrevivência celular (ver NF-κB # Estrutura ). A ativação dessas vias leva a uma variedade de diferentes tipos de respostas funcionais, dependendo do tipo de célula, das vias disponíveis em diferentes tipos de células e de vários outros fatores; A ativação de EP 4 pode, portanto, ter diversos efeitos na função celular, dependendo desses fatores. Em muitos aspectos, a EP 4 acções se assemelham aos de um outro tipo de outro receptor de prostanóides relaxantes, EP 2 , mas difere dos receptores de prostanóides contrácteis, EP 1 e EP 3 receptores que mobilizam proteínas G contendo o Gu Q - Gβγ complexo .
Após sua ativação, EP 4 sofre dessensibilização homóloga . Ou seja, EP 4 torna-se insensível a ativação adicional e internaliza. Este efeito limita a duração e extensão em que EP 4 pode estimular as células. Os agentes que ativam certas isoformas da proteína quinase C também podem dessensibilizar EP 4 por um processo denominado dessensibilização heteróloga .
Funções
Estudos usando animais geneticamente modificados para não ter EP 4 e complementados por estudos que examinam as ações de antagonistas e agonistas do receptor de EP 4 em animais, bem como em tecidos animais e humanos, indicam que este receptor tem várias funções. No entanto, uma função do receptor EP 4 encontrada nestes estudos não indica necessariamente que o faz em humanos, uma vez que as funções do receptor EP podem variar entre as espécies.
Ducto arteriose
EP 4 desempenha um papel crítico no fechamento pós-natal do canal arterial, conforme definido em camundongos sem um gene funcional para este receptor, isto é, camundongos EP 4 (- / -) (ver camundongo Knockout ). Cerca de 95% dos camundongos EP 4 (- / -) morrem dentro de 3 dias após o nascimento devido à congestão pulmonar e insuficiência cardíaca causada por uma persistência do canal arterial. O ducto opera no feto para desviar o sangue da artéria pulmonar para a aorta descendente proximal, permitindo assim que o sangue do ventrículo direito do coração desvie dos pulmões que não funcionam do feto. O ducto deve se fechar no nascimento para permitir o fluxo sanguíneo para os pulmões. Em ratos, isso é feito desligando o mecanismo que mantém a permeabilidade do ducto. A ativação contínua de EP 4 por PGE 2 mantém o ducto aberto no feto ; ao nascimento, entretanto, os níveis de EP 4 e PGE 2 nas células musculares lisas e na mídia do ducto de camundongo caem. Isso fecha o ducto, estabelecendo assim a circulação sanguínea pós-fetal normal através dos pulmões. Com base em estudos utilizando agonistas e antagonistas do receptor de EP, EP 2 em camundongos e, pelo menos em cordeiros, EP 3 pode desempenhar papéis menores na manutenção da desobstrução do ducto. Esses estudos também parecem relevantes para humanos: antiinflamatórios não esteróides , particularmente indometacina , são usados para reduzir a produção de prostaglandina e, assim, fechar o ducto em neonatos, bebês e pacientes idosos com persistência do canal arterial ; além disso, as prostaglandinas ou seus análogos são usados para manter o ducto aberto em neonatos com defeitos cardíacos congênitos, como a transposição das grandes artérias até que a cirurgia corretiva possa ser realizada (ver Canal da arteriose # Patente do canal da arteriose ).
Para permitir estudos adicionais da função de EP 4 , são utilizadas colônias obtidas por cruzamento de 5% dos camundongos que sobreviveram à deleção de EP 4 .
Inflamação
A ativação de EP 4 suprime a produção de IL-12p70 e aumenta IL-23 , promovendo assim o desenvolvimento de células Th17 produtoras de IL-17 , um subconjunto de células T auxiliares pró-inflamatórias que servem para manter barreiras mucosas, limpar superfícies mucosas de patógenos, e contribuem para doenças autoimunes e inflamatórias. Sua ativação também: a) apóia o desenvolvimento de células T reguladoras (isto é, células T supressoras que modulam o sistema imunológico para manter a tolerância a autoantígenos e prevenir doenças autoimunes); b) estimular as células dendríticas (isto é, células apresentadoras de antígenos localizadas principalmente na pele e nas membranas mucosas) a amadurecer, migrar e dirigir o estágio inicial das respostas imunes; c) inibir a proliferação de células B produtoras de anticorpos ; d) suprime o desenvolvimento de placas de aterosclerose , promovendo a morte (isto é, apoptose ) de macrófagos pró-inflamatórios ligados à placa ; e) aumenta a sobrevivência de neurônios em um modelo de doença de Alzheimer baseado em inflamação ; f) aumenta a arteríola local e o fluxo sanguíneo capilar para causar, por exemplo, sinais de inflamação específicos do local, como vermelhidão, calor e inchaço em modelos de roedores; e g) suprime sensoriais gânglio da raiz dorsal neurónios de sinalização dor induzida por inflamação (isto é, a alodinia e hiperalgesia ) e tem sido utilizado com sucesso para bloquear a dor de osteoartrite em cães.
Trato gastrointestinal
Os receptores EP 4 são altamente expressos no intestino delgado e no cólon. Camundongos sem este receptor ou tratados com um antagonista seletivo de EP 4 provaram ser muito mais suscetíveis ao desenvolvimento de colite induzida por sulfato de sódio de dextrano (DSS) e serem protegidos do desenvolvimento de colite por pré-tratamento com agonistas seletivos de EP 4 ( ONO-AE1-734 e AGN205203). As lesões infligidas por DDS foram associadas à função de barreira da mucosa do cólon defeituosa, juntamente com a superexpressão de genes que medeiam as respostas inflamatórias e a subexpressão de genes envolvidos no reparo e remodelamento da mucosa. EP 4 parece assim servir funções anti-inflamatórias e protectoras no cólon e os agonistas deste receptor podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino, tais como colite ulcerosa . A ativação de EP 4 estimula as células epiteliais do duodeno a secretar bicarbonato (HCO3-) em camundongos e humanos; esta resposta neutraliza o fluido ácido que flui do estômago, contribuindo assim para o processo de cicatrização da úlcera intestinal. Os ativadores deste receptor, portanto, podem ser úteis como drogas anti-úlcera.
Osso
Estudos em camundongos descobriram que a via PGE 2 -EP 4 induz osteoclastos (isto é, células responsáveis pela absorção óssea) para se diferenciar das células precursoras e é necessária para IL-1beta -, fator de necrose tumoral alfa - e osteoclastos induzidos por fator de crescimento de fibroblastos básicos formação; osso retirado de camundongos EP 4 (- / -) para reabsorver osso quando induzido a fazê-lo e a infusão de PGE 2 em camundongos falhou em estimular a absorção óssea. Além disso, a infusão de agonistas EP 4 seletivos em camundongos estimulou aumentos no número de osteoclastos e osteoblastos ósseos , bem como aumentos na densidade óssea. Esses estudos indicam que o receptor EP 4 medeia a remodelação óssea em camundongos e, sugere-se, em outros animais, incluindo humanos.
Coração
Em camundongos, os agonistas do receptor EP 4 reduzem a rejeição aguda de corações transplantados, prolongam a sobrevivência de animais transplantados cardíacos e reduzem os danos cardíacos em um modelo de lesão de reperfusão isquêmica, mas também estimulam a hipertrofia cardíaca acompanhada por função cardíaca deficiente. Os ratinhos sem receptor EP 4 exibem danos cardíacos mais graves em modelos experimentais de enfarte do miocárdio e lesão de reperfusão isquémica, mas também desenvolvem hipertrofia cardíaca com função cardíaca deficiente. A deficiência de EP 4 específica do coração usando recombinação específica do local pelo método Cre recombinase para inativar EP 4 apenas no músculo cardíaco causa uma forma um tanto diferente de doença cardíaca, cardiomiopatia dilatada , que se desenvolve em 23-33 semanas após o nascimento em camundongos. Estes estudos são interpretados como indicando que EP 4 desempenha papéis protetores e prejudiciais no coração com os efeitos protetores de EP 4 devido, pelo menos em parte, à sua capacidade de suprimir a inflamação.
Metabolismo lipídico
Os ratinhos sem receptor EP 4 exibem um ganho de peso mais lento; redução da adiposidade após o desafio de dieta rica em gordura; e vida útil reduzida. Essas deficiências estão associadas à interrupção do metabolismo lipídico devido ao comprometimento da depuração de triglicerídeos; esta depuração de triglicérides prejudicada pode estar subjacente às deficiências citadas.
Câncer
O receptor EP 4 é sobre-expresso em tecido de câncer de próstata humano e um antagonista seletivo do receptor de EP 4 inibe o crescimento e metástase de xenoenxertos de células de câncer de próstata humano . Um antagonista do receptor EP 4 , bem como o knockdown do gene EP 4, inibem a proliferação in vitro e a capacidade de invasão de células de câncer de mama humano. E, o knockdown do gene de EP 4 inibe a metástase de células de câncer de mama murino em um modelo de camundongo de câncer de mama induzido. A PGE 2 estimula o crescimento in vitro do câncer de pulmão de células não pequenas humano , enquanto um antagonista do knockdown do gene EP 4 ou EP 4 inibe esse crescimento. Estes resultados indicam que a estimulação de EP 4 promove o crescimento de vários tipos de células cancerígenas e, portanto, pode desempenhar um papel na progressão de certos tipos de câncer humano.
Audição
Os receptores EP4 4 são expressos na cóclea do ouvido interno. O pré e pós-tratamento de cobaias com um agonista de EP4 atenuou significativamente as mudanças de limiar das respostas auditivas do tronco cerebral e reduziu significativamente a perda de células ciliadas externas causada pela exposição anterior ao ruído. Esses achados indicam que o EP4 está envolvido nos mecanismos de ação da prostaglandina E (1) na cóclea, e o tratamento com agonista do EP4 local pode ser um meio para atenuar a perda auditiva induzida pelo ruído.
Olho
Um antagonista de EP 4 seletivo reduziu significativamente a neovascularização da córnea em ratos causada por retinopatia induzida por oxigênio ou neovascularização coroidal induzida por laser. Este resultado sugere que a ativação de EP 4 contribui para a neovascularização da córnea e que os antagonistas de EP 4 podem ser úteis para o tratamento de doenças neovasculares dos olhos.
Significado clínico
Pesquisa translacional
Estudos de pesquisa translacional clínica usando estimuladores EP 4 (ou seja, agonistas) ou inibidores (ou seja, antagonistas) que foram conduzidos ou estão em andamento incluem:
- O agonista seletivo de EP 4 ,nome
rivenprost(ONO-4819), melhorou os sintomas da colite ulcerosa de 3 entre 4 pacientes testados em um ensaio clínico de fase 2 concluído em 2009 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00296556?term=rivenprost&rank=10 ), mas nenhum estudo de acompanhamento foi registrado. - O antagonista seletivo de EP 4 , CJ-023.423, foi testado quanto à sua eficácia no tratamento de úlceras gastroduodenais em pacientes entre 2006 e 2008 d sem resultados relatados ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00392080?term=CJ-023 % 2C423 & rank = 1 ) e está atualmente sendo testado na etapa de recrutamento para um ensaio clínico de fase 2 para tratar câncer de próstata, pulmão de células não pequenas e mama ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02538432?term= CJ-023% 2C423 & classificação = 2 ).
- O antagonista seletivo de EP 4 , BGC20-1531, está sendo testado quanto à sua capacidade de bloquear dores de cabeça induzidas por PGE 2 em voluntários de saúde para determinar se é um candidato potencialmente útil para testar sua eficácia em dores de cabeça clínicas ( https://clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT00957983? term = EP4 & rank = 1 ).
- Grapiprant, um antagonista de EP 4 altamente seletivo e potente , é aprovado pela Food and Drug Administration para uso em medicina canina para tratar a dor causada por inflamação, como a que ocorre na osteoartrite; atualmente também está sob investigação para uso em humanos.
Estudos Genômicos
O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) A / G variante rs10440635 próximo ao gene PTGER4 no cromossomo 5 humano foi associado a um aumento da incidência de espondilite anquilosante em uma população recrutada no Reino Unido, Austrália e Canadá. A espondilite anquilosante é uma doença inflamatória crônica que envolve deposição óssea excessiva na coluna vertebral e aumento da expressão de EP4 nos locais de envolvimento da coluna vertebral. Assim, a ativação excessiva de EP4 pode contribuir para a remodelação óssea patológica e deposição encontrada na espondilite anquilosante e a variante rs10440635 pode predispor a esta doença influenciando a produção ou o padrão de expressão de EP4.
O genótipo GG em -1254G> A em PTGER4 está associado à doença cutânea exacerbada (NECD) com anti-inflamatório não esteroidal (AINE). A NECD é uma reação de hipersensibilidade não alérgica que envolve o desenvolvimento agudo de pápulas e angioedema em resposta ao consumo de AINE em indivíduos com história de urticariforme crônica . O alelo G na posição -1254 leva a função promotora do gene PTGER4 mais baixa, níveis mais baixos de EP 4 e, presumivelmente, portanto, menos efeitos antiinflamatórios de EP 4 .
Várias variações do gene PTGER4 foram associadas à doença inflamatória intestinal: a) Meta-análise de estudos de associação do genoma descobriu que a variante do SNP rs11742570 contendo uma variação de nucleotídeo único C / T em PTGER4 está associada a um aumento da incidência da doença de Crohn ; b) rs4495224, uma variante do SNP A / C, e rs7720838, ambos os quais são projetados para serem locais de ligação em PTERG4 para o fator de transcrição, NF-κB , foram associados à doença de Crohn em três coortes independentes com a associação entre rs7720838 e Doença de Crohn sendo replicada em outras populações; e c) determinados alelos em 5p13.1, um gene deserto perto de PTGER4 , correlacionam-se com os níveis de expressão de EP 4 , bem como com o desenvolvimento de doença de Crohn.
A variante A / T SNP, rs4434423, na região 5'-não traduzida de PTGER4 foi associada a um aumento na taxa de disfunção do enxerto primário em um estudo de coorte multicêntrico de destinatários de gráfico de diferentes etnias.
Veja também
- Receptor 1 de prostaglandina E2 (EP1)
- Receptor 2 de prostaglandina E2 (EP2)
- Receptor 3 de prostaglandina E2 (EP3)
- Receptor de eicosanóide
Referências
links externos
- "Prostanoid Receptors: EP 4 " . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
Leitura adicional
- Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (fevereiro de 1995). Localização cromossômica da família do gene do receptor prostanóide humano ". Genômica . 25 (3): 740–2. doi : 10.1016 / 0888-7543 (95) 80022-E . PMID 7759114 .
- Wu H, Wu T, Hua W, Dong X, Gao Y, Zhao X, Chen W, Cao W, Yang Q, Qi J, Zhou J, Wang J (março de 2015). "Misoprostol agonista do receptor PGE2 protege o cérebro contra hemorragia intracerebral em camundongos" . Neurobiologia do Envelhecimento . 36 (3): 1439–50. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2014.12.029 . PMC 4417504 . PMID 25623334 .
- Regan JW, Bailey TJ, Pepperl DJ, Pierce KL, Bogardus AM, Donello JE, Fairbairn CE, Kedzie KM, Woodward DF, Gil DW (agosto de 1994). "Clonagem de um novo receptor de prostaglandina humano com características do subtipo EP2 farmacologicamente definido". Farmacologia molecular . 46 (2): 213–20. PMID 8078484 .
- Bastien L, Sawyer N, Grygorczyk R, Metters KM, Adam M (abril de 1994). "Clonagem, expressão funcional e caracterização do subtipo EP2 do receptor de prostaglandina E2 humana" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (16): 11873–7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 32654-6 . PMID 8163486 .
- An S, Yang J, Xia M, Goetzl EJ (novembro de 1993). "Clonagem e expressão do subtipo EP2 de receptores humanos para prostaglandina E2". Comunicações de pesquisa bioquímica e biofísica . 197 (1): 263–70. doi : 10.1006 / bbrc.1993.2470 . PMID 8250933 .
- Foord SM, Marks B, Stolz M, Bufflier E, Fraser NJ, Lee MG (julho de 1996). "A estrutura do gene do receptor da prostaglandina EP4 e pseudogenes relacionados". Genômica . 35 (1): 182–8. doi : 10.1006 / geno.1996.0337 . PMID 8661119 .
- Fedyk ER, Phipps RP (outubro de 1996). "Os receptores de prostaglandina E2 dos subtipos EP2 e EP4 regulam a ativação e diferenciação de linfócitos B de camundongo em células secretoras de IgE" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 93 (20): 10978–83. Bibcode : 1996PNAS ... 9310978F . doi : 10.1073 / pnas.93.20.10978 . PMC 38269 . PMID 8855294 .
- Mori K, Tanaka I, Kotani M, Miyaoka F, Sando T, Muro S, Sasaki Y, Nakagawa O, Ogawa Y, Usui T, Ozaki S, Ichikawa A, Narumiya S, Nakao K (junho de 1996). "Expressão genética do subtipo EP4 de receptor de prostaglandina E humana: regulação diferencial em células de linhagem monocitóide e linfóide por éster de forbol". Journal of Molecular Medicine . 74 (6): 333–6. doi : 10.1007 / BF00207510 . hdl : 2433/160737 . PMID 8862514 . S2CID 20377539 .
- Mukhopadhyay P, Geoghegan TE, Patil RV, Bhattacherjee P, Paterson CA (maio de 1997). "Detecção de EP2, EP4 e receptores FP em células epiteliais ciliares e musculares ciliares humanas". Farmacologia Bioquímica . 53 (9): 1249–55. doi : 10.1016 / S0006-2952 (97) 00011-7 . PMID 9214685 .
- Cosme R, Lublin D, Takafuji V, Lynch K, Roche JK (julho de 2000). "Prostanóides na mucosa do cólon humano: efeitos da inflamação na expressão do receptor PGE (2)". Human Immunology . 61 (7): 684–96. doi : 10.1016 / S0198-8859 (00) 00131-2 . PMID 10880739 .
- Desai S, April H, Nwaneshiudu C, Ashby B (dezembro de 2000). "Comparação da internalização induzida por agonista dos receptores de prostaglandina EP2 e EP4 humanos: papel do terminal carboxila no sequestro do receptor EP4". Farmacologia molecular . 58 (6): 1279–86. doi : 10.1124 / mol.58.6.1279 . PMID 11093764 .
- Sales KJ, Katz AA, Davis M, Hinz S, Soeters RP, Hofmeyr MD, Millar RP, Jabbour HN (maio de 2001). "A expressão da ciclooxigenase-2 e a síntese de prostaglandina E (2) são reguladas positivamente em carcinomas do colo do útero: uma possível regulação autócrina / parácrina da função das células neoplásicas via receptores EP2 / EP4" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 86 (5): 2243–9. doi : 10.1210 / jc.86.5.2243 . PMC 2694306 . PMID 11344234 .
- Faour WH, He Y, He QW, de Ladurantaye M, Quintero M, Mancini A, Di Battista JA (agosto de 2001). "A prostaglandina E (2) regula o nível e a estabilidade do mRNA da ciclooxigenase-2 por meio da ativação da proteína quinase ativada por mitogênio p38 em fibroblastos sinoviais humanos tratados com interleucina-1 beta" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (34): 31720–31. doi : 10.1074 / jbc.M104036200 . PMID 11423555 .
- Desai S, Ashby B (julho de 2001). "Internalização induzida por agonista e ativação da proteína quinase ativada por mitogênio do receptor da prostaglandina EP4 humana" . FEBS Letters . 501 (2–3): 156–60. doi : 10.1016 / S0014-5793 (01) 02640-0 . PMID 11470276 . S2CID 29938003 .
- Slipetz D, Buchanan S, Mackereth C, Brewer N, Pellow V, Hao C, Adam M, Abramovitz M, Metters KM (outubro de 2001). "Sequestration and phosphorylation of the prostaglandin E2 EP4 receptor: dependence on the C-terminal tail". Farmacologia Bioquímica . 62 (8): 997–1012. doi : 10.1016 / S0006-2952 (01) 00742-0 . PMID 11597569 .
- Fujino H, West KA, Regan JW (janeiro de 2002). "Fosforilação de glicogênio sintase quinase-3 e estimulação da sinalização do fator de células T após ativação de receptores prostanóides EP2 e EP4 pela prostaglandina E2" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (4): 2614–9. doi : 10.1074 / jbc.M109440200 . PMID 11706038 .
- Mutoh M, Watanabe K, Kitamura T, Shoji Y, Takahashi M, Kawamori T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimoto Y, Narumiya S, Sugimura T, Wakabayashi K (janeiro de 2002). "Envolvimento do subtipo EP do receptor da prostaglandina E (4) na carcinogênese do cólon". Cancer Research . 62 (1): 28–32. PMID 11782353 .
- Kvirkvelia N, Vojnovic I, Warner TD, Athie-Morales V, Livre P, Rayment N, Chain BM, Rademacher TW, Lund T, Roitt IM, Delves PJ (fevereiro de 2002). "A prostaglandina E2 derivada da placenta atua através do receptor EP4 para inibir a proliferação dependente de IL-2 de células T CTLL-2" . Clinical and Experimental Immunology . 127 (2): 263–9. doi : 10.1046 / j.1365-2249.2002.01718.x . PMC 1906325 . PMID 11876748 .
- Asano T, Shoda J, Ueda T, Kawamoto T, Todoroki T, Shimonishi M, Tanabe T, Sugimoto Y, Ichikawa A, Mutoh M, Tanaka N, Miwa M (abril de 2002). "Expressões dos receptores de ciclooxigenase-2 e prostaglandina E no carcinoma da vesícula biliar: papel crucial do metabolismo do araquidonato no crescimento e progressão do tumor". Clinical Cancer Research . 8 (4): 1157–67. PMID 11948128 .
- Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (março de 2002). "Otimização do isolamento de RNA de tecidos oculares humanos e análise da expressão de mRNA do receptor prostanóide usando RT-PCR". Visão molecular . 8 : 51–8. PMID 11951086 .
- Scandella E, Men Y, Gillessen S, Förster R, Groettrup M (agosto de 2002). "A prostaglandina E2 é um fator chave para a expressão de superfície CCR7 e migração de células dendríticas derivadas de monócitos" . Sangue . 100 (4): 1354–61. doi : 10.1182 / blood-2001-11-0017 . PMID 12149218 .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .