Emtansina de trastuzumab - Trastuzumab emtansine
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| Anticorpo monoclonal | |
|---|---|
| Modelo | Anticorpo inteiro |
| Fonte | Humanizado (do mouse ) |
| Dados clínicos | |
| Nomes comerciais | Kadcyla |
| Outros nomes | ado-trastuzumab emtansina, trastuzumab-DM1, T-DM1 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a613031 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Infusão intravenosa |
| Aula de drogas | Agente antineoplásico |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | N / D |
| Ligação proteica | 93% (in vitro) |
| Metabolismo | Hepática ( mediada por CYP3A4 / 3A5 ) |
| Meia-vida de eliminação | 4 dias |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6448 H 9948 N 1720 O 2012 S 44 · (C 47 H 62 ClN 4 O 13 S) n |
| Massa molar | 148,5 kg / mol |
  (o que é isso?) (verificar)
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Trastuzumab emtansina, também conhecido como ado-trastuzumab emtansina e vendido sob o nome comercial Kadcyla , é um conjugado anticorpo-droga que consiste no anticorpo monoclonal humanizado trastuzumab (Herceptin) covalentemente ligado ao agente citotóxico DM1 . O trastuzumabe sozinho interrompe o crescimento das células cancerosas ao se ligar ao receptor HER2 , enquanto o trastuzumabe emtansina sofre internalização mediada pelo receptor nas células, é catabolizado nos lisossomos onde os catabólitos contendo DM1 são liberados e, subsequentemente, ligam a tubulina para causar parada mitótica e morte celular. A ligação do trastuzumabe ao HER2 impede a homodimerização ou heterodimerização (HER2 / HER3) do receptor, em última análise, inibindo a ativação das vias de sinalização celular MAPK e PI3K / AKT . Como o anticorpo monoclonal tem como alvo HER2, e HER2 é apenas superexpresso em células cancerosas, o conjugado entrega o agente citotóxico DM1 especificamente para células tumorais. O conjugado é abreviado como T-DM1 .
No ensaio clínico EMILIA de mulheres com câncer de mama HER2 positivo avançado que já eram resistentes ao trastuzumabe sozinho, ele melhorou a sobrevida global mediana em 5,8 meses (30,9 meses vs. 25,1 meses) em comparação com a combinação de lapatinibe e capecitabina . Com base nesse ensaio, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a comercialização em 22 de fevereiro de 2013.
Trastuzumab emtansine foi desenvolvido pela Genentech e é fabricado pela Lonza . O custo planejado é estimado em $ 9.800 por mês, ou $ 94.000 para um curso típico de tratamento.
Uso médico
Nos Estados Unidos, ado-trastuzumabe emtansina foi aprovado especificamente para o tratamento de câncer de mama metastático HER2-positivo (mBC) em pacientes que foram tratados anteriormente com trastuzumabe e um taxano ( paclitaxel ou docetaxel ), e que já foram tratados para mBC ou desenvolveram recorrência do tumor dentro de seis meses da terapia adjuvante .
A aprovação foi baseada no estudo EMILIA, um ensaio clínico de fase III que comparou trastuzumabe emtansina e capecitabina (Xeloda) mais lapatinibe (Tykerb) em 991 pessoas com câncer de mama HER2-positivo não ressecável, localmente avançado ou metastático que haviam sido previamente tratados com trastuzumabe e quimioterapia com taxano . Este ensaio mostrou melhora na sobrevida livre de progressão em pacientes tratados com trastuzumabe emtansina (mediana de 9,6 vs. 6,4 meses), junto com melhora na sobrevida global (mediana de 30,9 vs. 25,1 meses) e segurança.
Testes clínicos
Desde 2013, houve mais alguns ensaios clínicos:
- Tratamento de primeira linha para câncer de mama metastático: o estudo MARIANNE compara taxano ( docetaxel ou paclitaxel ) mais trastuzumabe vs T-DM1 vs T-DM1 mais pertuzumabe como tratamento de primeira linha para pessoas com câncer de mama HER2 positivo não operável localmente avançado ou metastático; Em 19 de dezembro de 2014, a Roche relatou os resultados do estudo MARIANNE. Nenhum dos tratamentos contendo Kadcyla melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com Herceptin e quimioterapia.
- um estudo de fase III para câncer gástrico HER2 + compara o T-DM1 à escolha do taxano pelo médico (docetaxel ou paclitaxel). Em 22 de outubro de 2015, a Roche e o co-desenvolvedor ImmunoGen divulgaram que Kadcyla falhou em atingir seu objetivo primário no estudo de Fase II / III GATSBY que investigava o tratamento de segunda linha de câncer gástrico avançado positivo para HER2 .
- o estudo TH3RESA está comparando o T-DM1 ao tratamento de escolha do médico para pessoas com câncer de mama metastático HER2 positivo previamente tratado com trastuzumabe e lapatinibe. Os resultados provisórios para TH3RESA sugerem uma duplicação da sobrevida livre de progressão de três para seis meses.
Efeitos adversos
Durante os ensaios clínicos, os efeitos adversos mais comuns do trastuzumab emtansina foram fadiga, náusea, dor músculo-esquelética, trombocitopenia ( contagem de plaquetas baixa ), cefaleia, aumento dos níveis das enzimas hepáticas e obstipação.
Eventos adversos graves identificadas durante o julgamento de EMILIA incluído hepatotoxicidade (danos no fígado), incluindo casos raros de insuficiência hepática , encefalopatia hepática e hiperplasia nodular regenerativa ; lesão cardíaca (disfunção do ventrículo esquerdo ); doença pulmonar intersticial , incluindo pneumonite intersticial aguda ; trombocitopenia; e neuropatia periférica . No geral, o trastuzumabe emtansina foi melhor tolerado do que o tratamento de controle, uma combinação de lapatinibe (Tykerb) e capecitabina (Xeloda), com 43% dos pacientes no grupo de trastuzumabe emtansina apresentando efeitos tóxicos graves, contra 59% daqueles que receberam lapatinibe / capecitabina ; além disso, menos pacientes tiveram que interromper o tratamento devido a efeitos adversos do que com lapatinibe ou capecitabina. Anemia , baixa contagem de plaquetas e neuropatia periférica foram mais comuns entre os pacientes que receberam trastuzumabe emtansina, enquanto danos cardíacos e efeitos gastrointestinais, como vômitos, diarreia e estomatite , foram mais comuns com lapatinibe / capecitabina.
Nos Estados Unidos, o Kadcyla traz advertências de caixa preta para toxicidade hepática, danos ao coração (redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo ) e dano fetal se administrado a mulheres grávidas.
Problemas de preços no Reino Unido
No Reino Unido, o Kadcyla não foi recomendado para uso pelo Serviço Nacional de Saúde pelo órgão consultivo NICE , supostamente porque não foi possível chegar a um acordo de preços aceitável com a Roche . Originalmente, custava £ 5.900 por mês. e o NICE estimou que custou £ 166.000 por QALY (bem acima do máximo usual). Foi financiado pelo NHS Cancer Drugs Fund inglês, mas em janeiro de 2015 foi proposto removê-lo da lista de aprovados. Depois que um desconto secreto foi acordado pela Roche, o Cancer Drugs Fund continuará a financiá-lo.
Em junho de 2017, a NHS Confederation e NHS Chief Executive Simon Stevens anunciaram que o NHS iria oferecer Kadcyla a um número limitado de mulheres depois de fechar um acordo com a Roche sobre o preço.
Nomenclatura
Em 2013, o Kadcyla foi aprovado nos Estados Unidos com o nome genérico "ado-trastuzumab emtansine", em vez do nome original adotado nos Estados Unidos (USAN) emitido em 2009, "trastuzumab emtansine". Trastuzumab é o anticorpo anti-HER2; emtansina refere-se ao ligante-droga (SMCC-DM1). O prefixo "ado-" foi adicionado a pedido do FDA para ajudar a prevenir erros de dispensação . Durante o desenvolvimento pré -clínico e os ensaios clínicos, a droga também era conhecida como trastuzumabe-DM1 ou trastuzumabe-MCC-DM1 (após o codinome para emtansina ), ambos abreviados T-DM1 e pelo codinome PRO132365.
Propriedades quimicas
Trastuzumab emtansina é um conjugado anticorpo-droga (ADC), uma combinação entre um anticorpo monoclonal e um medicamento de molécula pequena . Cada molécula de trastuzumabe emtansina consiste em uma única molécula de trastuzumabe com várias moléculas de DM1, um maitansinoide citotóxico , anexadas. SMCC, ou succinimidil trans -4- (maleimidilmetil) ciclohexano-1-carboxilato, é um reticulador heterobifuncional , um tipo de reagente químico que contém dois grupos funcionais reativos , um éster de succinimida e uma maleimida . O grupo succinimida de SMCC reage com o grupo amino livre de um resíduo de lisina na molécula de trastuzumabe e a fração maleimida de SMCC se liga ao grupo sulfidrila livre de DM1, formando uma ligação covalente entre o anticorpo e o DM1. Cada molécula de trastuzumabe pode ser ligada a zero a oito moléculas de DM1 (3,5 em média). O DM1 liga-se às extremidades positivas dos microtúbulos celulares e, portanto, inibe a divisão celular nas células tumorais alvo.
História
Em 2013, ado-trastuzumabe emtansina foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de adultos com câncer de mama metastático HER2-positivo que receberam previamente trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação.
Referido como T-DM1 durante a pesquisa clínica, ado-trastuzumabe emtansina foi revisado no programa de revisão de prioridade do FDA .
A segurança e eficácia de ado-trastuzumabe emtansina foram avaliadas em um estudo clínico de 991 pacientes designados aleatoriamente para receber ado-trastuzumabe emtansina ou lapatinibe mais capecitabina, outro medicamento de quimioterapia. Os pacientes receberam tratamento até que o câncer progredisse ou os efeitos colaterais se tornassem intoleráveis. O estudo foi desenhado para medir a sobrevida livre de progressão, o tempo que os pacientes viveram sem a progressão do câncer e a sobrevida geral, o tempo que os pacientes viveram antes da morte.
Os resultados mostraram que os pacientes tratados com ado-trastuzumabe emtansina tiveram uma sobrevida livre de progressão mediana de 9,6 meses em comparação com 6,4 meses em pacientes tratados com lapatinibe mais capecitabina. A sobrevida global mediana foi de 30,9 meses no grupo ado-trastuzumabe entansina e 25,1 meses no grupo lapatinibe mais capecitabina.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou ado-trastuzumab emtansina em fevereiro de 2013 e concedeu o pedido de Kadcyla à Genentech.
Em 2013, ado-trastuzumab emtansina foi aprovado no Reino Unido e na UE.
Em 2019, ado-trastuzumabe emtansina foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama precoce HER2-positivo (EBC) que têm doença invasiva residual após taxano neoadjuvante e tratamento à base de trastuzumabe.
A aprovação foi baseada no KATHERINE (NCT01772472), um estudo randomizado, multicêntrico e aberto de 1.486 pacientes com EBC HER2-positivo. Amostras de tumor de mama foram necessárias para demonstrar a superexpressão de HER2 definida como taxa de amplificação de 3+ IHC ou ISH ≥ 2,0 determinada em um laboratório central usando ensaios Ventana's PATHWAY anti-HER2- / neu (4B5) Coelho Monoclonal Primário ou INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail . Os pacientes deveriam ter recebido taxano neoadjuvante e terapia baseada em trastuzumabe com tumor invasivo residual na mama e / ou linfonodos axilares. Os pacientes receberam radioterapia e / ou terapia hormonal concomitante ao tratamento do estudo de acordo com as diretrizes locais. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber ado-trastuzumabe emtansina 3,6 mg / kg por via intravenosa ou trastuzumabe 6 mg / kg por via intravenosa no dia 1 de um ciclo de 21 dias por 14 ciclos.
O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de doença invasiva (IDFS), definida como o tempo desde a data de randomização até a primeira ocorrência de recorrência de tumor de mama invasivo ipsilateral, recorrência de câncer de mama invasivo local ou regional ipsilateral, recorrência distante, câncer de mama invasivo contralateral, ou morte por qualquer causa. Após um acompanhamento médio de 40 meses, o ensaio demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na IDFS em pacientes que receberam ado-trastuzumabe emtansina em comparação com aqueles que receberam trastuzumabe (HR 0,50; IC de 95%: 0,39, 0,64; p <0,0001). Os dados de sobrevida geral não estavam maduros no momento da análise IDFS.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu o pedido de designação de revisão de prioridade de ado-trastuzumabe emtansina e designação de terapia inovadora para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo que apresentam doença residual após o tratamento sistêmico pré-operatório.
Referências
links externos
- "Trastuzumab emtansine" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.