Aspergilose broncopulmonar alérgica - Allergic bronchopulmonary aspergillosis

Aspergilose broncopulmonar alérgica
Especialidade Doença infecciosa
Causas exposição a aspergilose

A aspergilose broncopulmonar alérgica ( ABPA ) é uma condição caracterizada por uma resposta exagerada do sistema imunológico (uma resposta de hipersensibilidade ) ao fungo Aspergillus (mais comumente Aspergillus fumigatus ). Ocorre com mais frequência em pessoas com asma ou fibrose cística . Os esporos de Aspergillus são onipresentes no solo e são comumente encontrados na expectoração de indivíduos saudáveis. A. fumigatus é responsável por um espectro de doenças pulmonares conhecidas como aspergiloses .

ABPA causa inflamação das vias aéreas , levando à bronquiectasia - uma condição marcada por dilatação anormal das vias aéreas. Se não forem tratados, o sistema imunológico e os esporos de fungos podem danificar os tecidos pulmonares sensíveis e causar cicatrizes.

Os critérios exatos para o diagnóstico da ABPA não são acordados. Radiografias de tórax e tomografias computadorizadas , níveis elevados de IgE e eosinófilos no sangue , testes imunológicos para Aspergillus juntamente com coloração de escarro e culturas de escarro podem ser úteis. O tratamento consiste em corticosteroides e medicamentos antifúngicos .

sinais e sintomas

Quase todos os pacientes têm asma diagnosticada clinicamente e apresentam sibilância (geralmente de natureza episódica), tosse , falta de ar e intolerância aos exercícios (especialmente em pacientes com fibrose cística ). Os casos moderados e graves apresentam sintomas sugestivos de bronquiectasia , em particular a produção de expectoração espessa (geralmente contendo tampões de muco marrom ), bem como sintomas que refletem infecções recorrentes, como dor torácica pleurítica e febre . Pacientes com asma e sintomas de infecção contínua, que não respondem ao tratamento com antibióticos, devem ser suspeitos de ABPA.

Fisiopatologia

Os esporos de Aspergillus são pequenos (2–3 µm de diâmetro) e podem penetrar profundamente no sistema respiratório até o nível alveolar . Em pessoas saudáveis, as respostas imunes inatas e adaptativas são desencadeadas por várias células imunes (notavelmente neutrófilos , macrófagos alveolares residentes e células dendríticas ) atraídas para o local da infecção por numerosas citocinas inflamatórias e atrativos neutrofílicos (como ligantes do receptor CXCR2 ). Nessa situação, a depuração mucociliar é iniciada e os esporos são fagocitados com sucesso , eliminando a infecção do hospedeiro.

Em pessoas com doenças pulmonares predisponentes - como asma persistente ou fibrose cística (ou doenças mais raras, como doença granulomatosa crônica ou síndrome Hiper-IgE ) - vários fatores levam a um risco aumentado de ABPA. Estes incluem fatores imunológicos (como atopia ou fenótipos imunogênicos restritos por HLA ), bem como fatores genéticos (como mutações no gene CFTR em pacientes asmáticos e com fibrose cística e uma mutação ZNF77 resultando em um códon de parada prematuro em asmáticos e pacientes com ABPA) . Ao permitir que os esporos do Aspergillus persistam nos tecidos pulmonares, permite a germinação bem-sucedida que leva ao crescimento de hifas em tampões de muco.

Existem respostas de hipersensibilidade , tanto uma resposta do tipo I (atópica, com formação de imunoglobulina E, ou IgE) e uma resposta de hipersensibilidade do tipo III (com formação de imunoglobulina G ou IgG). A reação de IgE com antígenos de Aspergillus resulta em degranulação de mastócitos com broncoconstrição e aumento da permeabilidade capilar . Os imunocomplexos (uma reação do tipo III) e células inflamatórias são depositados nas membranas mucosas das vias aéreas, levando à necrose (morte do tecido) e infiltração eosinofílica . As células T auxiliares do tipo 2 parecem desempenhar um papel importante na ABPA devido ao aumento da sensibilidade à interleucina (IL) 4 e IL-5 . Essas citocinas regulam positivamente a degranulação dos mastócitos, exacerbando o declínio respiratório.

Aspergillus também utiliza uma série de fatores para continuar evitando as respostas do hospedeiro, notadamente o uso de enzimas proteolíticas que interrompem os anticorpos IgG direcionados a ele. Outra característica importante é sua capacidade de interagir e integrar-se com as superfícies epiteliais , o que resulta em uma contra-resposta pró-inflamatória massiva do sistema imunológico envolvendo IL-6 , IL-8 e MCP-1 (um ligante do receptor CCL2 ). As proteases liberadas tanto pelo fungo quanto pelos neutrófilos induzem mais danos ao epitélio respiratório, levando ao início dos mecanismos de reparo (como um influxo de proteínas do soro e da matriz extracelular (ECM)) no local da infecção. Os esporos e hifas do Aspergillus podem interagir com as proteínas da ECM, e há a hipótese de que esse processo facilita a ligação dos esporos aos locais respiratórios danificados.

À medida que as concentrações de proteases de Aspergillus aumentam, o efeito imunológico muda de pró-inflamatório para inibitório e reduz ainda mais a capacidade fagocítica de eliminar Aspergillus . Em última análise, episódios agudos repetidos levam a danos em maior escala das estruturas pulmonares ( parênquima ) e função por meio de remodelamento pulmonar irreversível. Se não for tratada, ela se manifesta como bronquiectasia progressiva e fibrose pulmonar, frequentemente observada nos lobos superiores , e pode dar origem a uma aparência radiológica semelhante à produzida pela tuberculose .

Diagnóstico

Os critérios exatos para o diagnóstico da ABPA ainda não são universalmente aceitos, embora grupos de trabalho tenham proposto diretrizes específicas. Os critérios mínimos incluem cinco fatores: a presença de asma e / ou fibrose cística, um teste cutâneo positivo para Aspergillus sp., IgE sérica total> 416 IU / mL (ou kU / L), um aumento de anticorpos IgE e IgG específicos para espécies de Aspergillus e a presença de infiltrados em uma radiografia de tórax.

A ABPA deve ser suspeitada em pacientes com doença pulmonar predisponente - mais comumente asma ou fibrose cística - e está frequentemente associada à limitação crônica das vias aéreas (CAL). Os pacientes geralmente apresentam sintomas de infecção recorrente, como febre , mas não respondem à terapia antibiótica convencional. Asma mal controlada é um achado comum, com uma série de casos encontrando apenas 19% dos pacientes com ABPA com asma bem controlada. Sibilância e hemoptise (tosse com sangue) são características comuns, e obstrução de muco é observada em 31–69% dos pacientes.

Exames de sangue e sorologia

O primeiro estágio envolve a exposição da pele aos antígenos do Aspergillus fumigatus; uma reação imediata é a marca registrada da ABPA. O teste deve ser realizado primeiro por teste cutâneo de picada e, se negativo, seguido de injeção intradérmica. A sensibilidade geral do procedimento é de cerca de 90%, embora até 40% dos pacientes asmáticos sem ABPA ainda possam mostrar alguma sensibilidade aos antígenos de Aspergillus (um fenômeno provavelmente ligado a uma forma menos grave de ABPA denominada asma grave com sensibilização a fungos (SAFS) )

Os exames de sangue sérico são um marcador importante da gravidade da doença e também são úteis para o diagnóstico primário de ABPA. Quando a IgE sérica é normal (e os pacientes não estão sendo tratados com medicamentos glicocorticóides ), a ABPA é excluída como a causa dos sintomas. Um IgE elevado aumenta a suspeita, embora não haja um valor de corte universalmente aceito. Os valores podem ser indicados em unidades internacionais (IU / mL) ou ng / mL, onde 1 IU é igual a 2,4 ng / mL. Desde que os estudos começaram a documentar os níveis de IgE na ABPA durante a década de 1970, vários pontos de corte entre 833 e 1000 IU / mL foram empregados para excluir a ABPA e garantir testes sorológicos adicionais. O consenso atual é que um ponto de corte de 1000 UI / mL deve ser empregado, uma vez que valores mais baixos são encontrados em SAFS e sensibilização asmática .

O teste de precipitina de anticorpos IgG no soro é útil, pois os resultados positivos são encontrados em entre 69 e 90% dos pacientes, embora também em 10% dos asmáticos com e sem SAFS. Portanto, deve ser usado em conjunto com outros testes. Existem várias formas, incluindo ensaio imunoenzimático (ELISA) e imunoensaio enzimático fluorescente (FEIA). Ambos são mais sensíveis do que a contraimunoeletroforese convencional . A IgG pode não ser totalmente específica para ABPA, pois níveis elevados também são encontrados na aspergilose pulmonar crônica (CPA), juntamente com achados radiológicos mais graves.

Até recentemente, a eosinofilia periférica ( contagens altas de eosinófilos ) era considerada parcialmente indicativa de ABPA. Estudos mais recentes mostram que apenas 40% dos pacientes com ABPA apresentam eosinofilia e, portanto, uma contagem baixa de eosinófilos não exclui necessariamente a ABPA; por exemplo, pacientes submetidos à terapia com esteróides têm contagens mais baixas de eosinófilos.

Investigação radiológica

Consolidação e impactação mucóide são as características radiológicas mais comumente descritas na literatura da ABPA, embora muitas das evidências de consolidação venham de antes do desenvolvimento da tomografia computadorizada (TC). Sombreamento na linha do bonde, opacidades de dedo na luva e 'sombras de pasta de dente' também são achados prevalentes.

Ao utilizar tomografias computadorizadas de alta resolução, pode haver uma melhor avaliação da distribuição e do padrão de bronquiectasias nos pulmões e, portanto, esta é a ferramenta de escolha no diagnóstico radiológico de ABPA. A bronquiectasia central (confinada a dois terços mediais da metade medial do pulmão) que reduz os brônquios perifericamente é considerada um requisito para a fisiopatologia da ABPA, embora em até 43% dos casos haja uma extensão considerável para a periferia do pulmão.

A impactação mucóide das vias aéreas superiores e inferiores é um achado comum. Os plugues são hipodensos, mas aparecem na TC com alta atenuação (mais de 70 unidades Hounsfield ) em até 20% dos pacientes. Quando presente, é um forte fator de diagnóstico de ABPA e distingue os sintomas de outras causas de bronquiectasia.

As tomografias computadorizadas podem revelar mais raramente atenuação com aparência de mosaico , nódulos pulmonares centrolobulares , opacidades em brotamento e fibrose pleuropulmonar (um achado consistente com CPA, uma doença com ABPA como um precursor conhecido). Raramente outras manifestações podem ser vistas em tomografias computadorizadas, incluindo opacidades nodulares militares, opacidades peri- hilares (que mimetizam linfadenopatia hilar ), derrames pleurais e massas pulmonares. Cavitação e aspergiloma são achados mais raros, não excedendo 20% dos pacientes e provavelmente representam uma mudança de ABPA para CPA se acompanhados de espessamento pleural ou doença fibrocavitária.

Cultura

A cultura de fungos do escarro é um teste de suporte no diagnóstico de ABPA, mas não é 100% específico para ABPA, pois A. fumigatus é onipresente e comumente isolado de expectorante pulmonar em outras doenças. No entanto, entre 40 e 60% dos pacientes apresentam culturas positivas, dependendo do número de amostras colhidas.

Staging

Novos critérios do Grupo de Trabalho ISHAM para Asma Complicada da ABPA sugerem um critério de 6 estágios para o diagnóstico de ABPA, embora isso ainda não tenha sido formalizado nas diretrizes oficiais. Isso substituiria o atual protocolo de estadiamento do padrão ouro desenvolvido por Patterson e colegas. O estágio 0 representaria uma forma assintomática de ABPA, com asma controlada, mas ainda cumprindo os requisitos diagnósticos fundamentais de um teste cutâneo positivo com IgE total elevada (> 1000 UI / mL). O estágio 6 é um ABPA avançado, com a presença de insuficiência respiratória tipo II ou doença cardíaca pulmonar , com evidência radiológica de fibrose grave consistente com ABPA em uma tomografia computadorizada de alta resolução. Deve ser diagnosticado após exclusão das outras causas reversíveis de insuficiência respiratória aguda .

Tratamento

A doença subjacente deve ser controlada para prevenir a exacerbação e o agravamento da ABPA e, na maioria dos pacientes, isso consiste no controle da asma ou FC. Quaisquer outras comorbidades, como sinusite ou rinite, também devem ser tratadas.

Os mecanismos de hipersensibilidade , conforme descrito acima , contribuem para a progressão da doença ao longo do tempo e, quando não tratados, resultam em fibrose extensa do tecido pulmonar. Para reduzir isso, a corticoterapia é a base do tratamento (por exemplo, com prednisona ); no entanto, os estudos envolvendo corticosteroides na ABPA são limitados por pequenas coortes e geralmente não são duplo-cegos . Apesar disso, há evidências de que a ABPA de início agudo é melhorada pelo tratamento com corticosteroides, pois reduz os episódios de consolidação . Existem desafios envolvidos na terapia de longo prazo com corticosteroides - que podem induzir disfunção imunológica severa quando usados ​​cronicamente, bem como distúrbios metabólicos - e abordagens foram desenvolvidas para gerenciar ABPA junto com potenciais efeitos adversos de corticosteroides.

A técnica mais comumente descrita, conhecida como preservação, envolve o uso de um agente antifúngico para limpar os esporos das vias aéreas adjacentes à corticoterapia. O aspecto antifúngico visa reduzir as causas fúngicas da inflamação brônquica, ao mesmo tempo que minimiza a dose de corticosteróide necessária para reduzir a contribuição do sistema imunológico para a progressão da doença. A evidência mais forte ( ensaios duplo-cegos, randomizados , controlados por placebo ) é para o itraconazol duas vezes ao dia por quatro meses, o que resultou em melhora clínica significativa em comparação com o placebo, e foi refletido em pacientes com FC. O uso de itraconazol parece compensar o risco de prednisona em altas doses e em longo prazo. Os medicamentos triazólicos mais recentes - como posaconazol ou voriconazol - ainda não foram estudados em profundidade por meio de ensaios clínicos neste contexto.

Embora os benefícios do uso de corticosteroides em curto prazo sejam notáveis ​​e melhorem os escores de qualidade de vida , há casos de ABPA convertendo-se em aspergilose invasiva durante o tratamento com corticosteroides. Além disso, em uso concomitante com itraconazol, há potencial para interação medicamentosa e a indução da síndrome de Cushing em casos raros. Distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus e osteoporose , também podem ser induzidos.

Para mitigar esses riscos, as doses de corticosteroides são reduzidas quinzenalmente, supondo que não haja mais progressão da doença após cada redução. Quando nenhuma exacerbação da doença é observada dentro de três meses após a descontinuação dos corticosteroides, o paciente é considerado em remissão completa . A exceção a essa regra são os pacientes com diagnóstico de ABPA avançado; nesse caso, a remoção dos corticosteroides quase sempre resulta em exacerbação e esses pacientes continuam com corticosteroides em baixas doses (de preferência em dias alternados).

A IgE sérica pode ser usada para orientar o tratamento, e os níveis são verificados a cada 6–8 semanas após o início do tratamento com esteroides, seguido por cada 8 semanas durante um ano. Isso permite a determinação dos níveis basais de IgE, embora seja importante observar que a maioria dos pacientes não reduz inteiramente os níveis de IgE aos valores basais. A radiografia ou tomografia computadorizada do tórax são realizadas após 1–2 meses de tratamento para garantir que os infiltrados estejam se resolvendo.

Epidemiologia

Existem estudos nacionais e internacionais limitados sobre a carga da ABPA, dificultada por critérios diagnósticos não padronizados. Estimativas entre 0,5 e 3,5% foram feitas para a carga de ABPA na asma e 1–17,7% na FC. Cinco coortes nacionais, detectando a prevalência de ABPA na asma (com base nas estimativas do GINA ), foram usadas em uma meta-análise recente para produzir uma estimativa da carga global da asma complicada pela ABPA. De 193 milhões de portadores de asma em todo o mundo, a prevalência da ABPA na asma é estimada entre os extremos de 1,35–6,77 milhões de portadores, usando taxas de atrito de 0,7–3,5%. Um compromisso de 2,5% de atrito também foi proposto, colocando a carga global em cerca de 4,8 milhões de pessoas afetadas. A região do Mediterrâneo Oriental teve a prevalência estimada mais baixa, com uma carga de casos prevista de 351.000; coletivamente, as Américas tiveram a carga mais alta prevista, 1.461.000 casos. Provavelmente, trata-se de uma subestimativa da prevalência total, dada a exclusão de pacientes e crianças com FC do estudo, bem como os testes diagnósticos sendo limitados em regiões menos desenvolvidas.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas