Tadalafil - Tadalafil
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Pronúncia | / T ə d Æ l ə f ɪ l / tə- DAL -ə-fil |
| Nomes comerciais | Cialis, Cidala, Adcirca, outros |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a604008 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
|
| Vias de administração |
Por via oral ( comprimidos ) |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | Varia |
| Ligação proteica | 94% |
| Metabolismo | Fígado (predominantemente CYP3A4 ) |
| Metabolitos | Metabólito de catecol |
| Meia-vida de eliminação | 17,5 horas |
| Excreção | Fezes (~ 61%), urina (~ 36%) |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.214.024 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 22 H 19 N 3 O 4 |
| Massa molar | 389,411 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verificar) | |
Tadalafil , vendido sob a marca Cialis, entre outros, é um medicamento usado para tratar a disfunção erétil (DE), hiperplasia prostática benigna (BPH) e hipertensão arterial pulmonar . É um comprimido tomado por via oral . O início ocorre normalmente em meia hora e a duração é de até 36 horas.
Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça , dores musculares, rubor na pele e náuseas. Recomenda-se cautela em pessoas com doenças cardiovasculares . Os efeitos colaterais raros, mas sérios, incluem uma ereção prolongada que pode causar danos ao pênis , problemas de visão e perda de audição . Tadalafil não é recomendado em pessoas que tomam nitrovasodilatadores como a nitroglicerina , pois isso pode resultar em uma queda grave da pressão arterial . Tadalafil é um inibidor da PDE5 que aumenta o fluxo sanguíneo para o pênis. Também dilata os vasos sanguíneos dos pulmões, o que diminui a pressão da artéria pulmonar .
O tadalafil foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 2003. Ele está disponível como medicamento genérico nos Estados Unidos e no Reino Unido . Em 2017, era o 282º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de um milhão de prescrições.
Usos médicos
Tadalafil é usado para tratar a disfunção erétil (DE), hiperplasia benigna da próstata (BPH) e hipertensão arterial pulmonar .
Disfunção erétil
Tadalafil uma vez ao dia é aprovado pelo FDA para DE, para venda em dosagens de 2,5, 5, 10 e 20 mg. O preço dos 5 mg e dos 2,5 mg costumam ser semelhantes, então algumas pessoas marcam e dividem o comprimido.
Hipertrofia prostática benigna
Uma meta-análise descobriu que tadalafil 5 mg uma vez ao dia é um tratamento eficaz para os sintomas do trato urinário inferior devido à hiperplasia prostática e que esse tratamento teve uma baixa taxa de efeitos adversos. Tadalafil 10 mg é aprovado pelo FDA para homens como terapia uma vez ao dia para tratar e prevenir sintomas de hipertrofia prostática benigna (BPH), como urgência urinária, hesitação, jato fraco, gotejamento e incontinência.
Hipertensão arterial pulmonar
Tadalafil 40 mg é aprovado nos Estados Unidos , Canadá e Japão como terapia uma vez ao dia para melhorar a capacidade de exercício em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP).
O lúmen vascular pulmonar está diminuído na HAP como resultado da vasoconstrição e remodelação vascular, resultando em aumento da pressão da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar . Tadalafil causa vasodilatação da artéria pulmonar e inibe a remodelação vascular, reduzindo assim a pressão arterial pulmonar e a resistência. A insuficiência cardíaca direita é a principal consequência da hipertensão arterial pulmonar grave .
Efeitos adversos
O mais comum potenciais efeitos colaterais quando usando tadalafil são dor de cabeça , dor de estômago ou dor, indigestão, arrotar , refluxo ácido, dor nas costas , dores musculares , rubor , e abafado e nariz a pingar . Estes efeitos colaterais refletem a capacidade da inibição da PDE5 de causar vasodilatação (causar dilatação dos vasos sanguíneos) e geralmente desaparecem após algumas horas. Dor nas costas e dores musculares podem ocorrer 12 a 24 horas após a ingestão do medicamento, e esses sintomas geralmente remitem dentro de 48 horas após o início.
Visão
Em maio de 2005, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA descobriu que o tadalafil (junto com outros inibidores PDE5) estava associado à deficiência visual relacionada a NAION ( neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica) . A maioria, mas não todos, desses pacientes tinham fatores de risco anatômicos ou vasculares subjacentes para o desenvolvimento de NAION, não relacionados ao uso de PDE5. O FDA concluiu que eles não foram capazes de traçar uma relação de causa e efeito, apenas uma associação; o rótulo de todos os três inibidores de PDE5 foi alterado para alertar os médicos sobre esse fato. Uma meta-análise de 2019 descobriu que a exposição ao tadalafil não estava associada a NAION.
Audição
Em outubro de 2007, o FDA anunciou que a rotulagem de todos os inibidores de PDE5 , incluindo tadalafil, requer um aviso mais proeminente do risco potencial de perda súbita de audição como resultado de relatórios pós-comercialização de surdez temporária associada ao uso de inibidores de PDE5.
Metabolismo
O tadalafil é metabolizado predominantemente pelo sistema enzimático hepático CYP3A4 . A presença de outros fármacos que induzem este sistema pode encurtar a semivida do tadalafil e reduzir os níveis séricos e, portanto, a eficácia do fármaco.
Mecanismo de ação
A ereção peniana durante a estimulação sexual é causada pelo aumento do fluxo sanguíneo peniano resultante do relaxamento das artérias penianas e do músculo liso do corpo cavernoso . Essa resposta é mediada pela liberação de óxido nítrico (NO) de terminais nervosos e células endoteliais, que estimula a síntese de monofosfato de guanosina cíclico (mais comumente conhecido como GMP cíclico ou cGMP) nas células musculares lisas. O cGMP relaxa o músculo liso e aumenta o fluxo sanguíneo para o corpo cavernoso.
A inibição da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) aumenta a função erétil, aumentando a quantidade de cGMP. Tadalafil (e sildenafil e vardenafil) inibe a PDE5. No entanto, como a estimulação sexual é necessária para iniciar a liberação peniana local de óxido nítrico, a inibição de PDE5 por tadalafil não terá efeito sem estimulação sexual.
Duração da ação
Embora o sildenafil , o vardenafil e o tadalafil atuem inibindo a PDE5, a distinção farmacológica do tadalafil é sua meia-vida mais longa (17,5 horas), em comparação com o sildenafil e o vardenafil, que são ambos de 4-5 horas. Isso se traduz em uma duração de ação mais longa, que é parcialmente responsável pelo apelido "A pílula de fim de semana". Além disso, a meia-vida mais longa é a base para o uso terapêutico diário de tadalafil no tratamento da hipertensão arterial pulmonar.
Comparação com ações de outros inibidores PDE5
O sildenafil e o vardenafil inibem a PDE6, uma enzima encontrada no olho, mais do que o tadalafil. Alguns usuários de sildenafil vêem uma coloração azulada e têm uma sensibilidade elevada à luz por causa da inibição de PDE6.
O sildenafil e o vardenafil também inibem a PDE1 mais do que o tadalafil. PDE1 é encontrado no cérebro, coração e músculo liso vascular . Pensa-se que a inibição de PDE1 pelo sildenafil e vardenafil conduz à vasodilatação , rubor e taquicardia .
Tadalafil inibe PDE11 mais do que sildenafil ou vardenafil. A PDE11 é expressa no músculo esquelético , na próstata , no fígado , nos rins , na glândula pituitária e nos testículos . Os efeitos da inibição da PDE11 no corpo não são conhecidos.
Química
Tadalafil é uma anulado de 2,5-dicetopiperazina . É também uma 1,2,3,4-tetra-hidro -β-carbolina .
O tadalafil pode ser sintetizado a partir de (D) - éster metílico de triptofano e piperonal por meio de uma reação de Pictet-Spengler . Isto é seguido por condensações com cloreto de cloroacetil e metilamina para completar o anel de dicetopiperazina:
História
A aprovação do Sildenafil pelo FDA em 1998 foi um evento comercial inovador para o tratamento da DE, com vendas superiores a US $ 1 bilhão. Posteriormente, o FDA aprovou o vardenafil e o tadalafil em 2003.
Inicialmente, foi desenvolvido pela empresa de biotecnologia ICOS e, em seguida, novamente desenvolvido e comercializado mundialmente pela Lilly ICOS, LLC, a joint venture da ICOS Corporation e da Eli Lilly and Company . O tadalafil foi aprovado em 2009 nos Estados Unidos para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar e está sob revisão regulatória em outras regiões para essa condição. No final de novembro de 2008, a Eli Lilly vendeu os direitos exclusivos para comercializar tadalafil para hipertensão arterial pulmonar nos Estados Unidos para a United Therapeutics por um pagamento inicial de $ 150 milhões.
Tadalafil foi descoberto pela Glaxo Wellcome (agora GlaxoSmithKline ) sob uma parceria entre a Glaxo e ICOS para desenvolver novos medicamentos que começou em agosto de 1991. Em 1993, a Bothell, Washington , empresa de biotecnologia ICOS Corporation começou a estudar o composto IC351, uma fosfodiesterase tipo 5 (PDE5 ) inibidor de enzima . Em 1994, os cientistas da Pfizer descobriram que o sildenafil, que também inibe a enzima PDE5, causou a ereção peniana em homens que participaram de um estudo clínico de um medicamento para o coração. Embora os cientistas do ICOS não estivessem testando o composto IC351 para o tratamento de DE, eles reconheceram sua utilidade potencial para o tratamento desse distúrbio. Logo, em 1994, ICOS recebeu uma patente para o composto IC351 (estruturalmente diferente de sildenafil e vardenafil), e os ensaios clínicos de Fase 1 começaram em 1995. Em 1997, os estudos clínicos de Fase 2 foram iniciados para homens com DE, então progrediram para a Fase 3 testes que apoiaram a aprovação do FDA do medicamento. Embora a Glaxo tivesse um acordo com a ICOS para dividir os lucros 50/50 para os medicamentos resultantes da parceria, a Glaxo deixou o acordo expirar em 1996, pois os medicamentos desenvolvidos não estavam nos principais mercados da empresa. Em 1998, a ICOS Corporation e a Eli Lilly and Company formaram a Lilly ICOS, LLC, empresa de joint venture para desenvolver e comercializar tadalafil como um tratamento para DE. Dois anos depois, Lilly ICOS, LLC, entrou com um novo pedido de medicamento junto ao FDA para o composto IC351 (sob o nome genérico tadalafil e a marca Cialis). Em maio de 2002, o Lilly ICOS relatou à American Urological Association que os testes de ensaios clínicos demonstraram que o tadalafil foi eficaz por até 36 horas e, um ano depois, o FDA aprovou o tadalafil. Uma vantagem que o Cialis tem sobre o Viagra e o Levitra é sua meia-vida de 17,5 horas (assim, o Cialis é anunciado para funcionar por até 36 horas, após o que permanece aproximadamente 25% da dose absorvida no corpo) em comparação com os quatro meia-vida de uma hora do sildenafil (Viagra).
Em 2007, a Eli Lilly and Company comprou a ICOS Corporation por US $ 2,3 bilhões. Como resultado, a Eli Lilly possuiu Cialis e, em seguida, fechou as operações da ICOS, encerrando a joint venture e demitindo a maioria dos cerca de 500 funcionários da ICOS, exceto 127 funcionários da instalação de produtos biológicos da ICOS, que posteriormente foi comprada pela CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC )
Pessoas com o sobrenome "Cialis" se opuseram à Eli Lilly and Company de nomear o medicamento, mas a empresa manteve que o nome comercial do medicamento não está relacionado ao sobrenome.
Em 6 de outubro de 2011, o FDA dos EUA aprovou o tadalafil para tratar os sinais e sintomas da hiperplasia prostática benigna (BPH). BPH é uma condição na qual a próstata aumenta de tamanho, obstruindo o fluxo livre da urina. Os sintomas podem incluir vontade súbita de urinar (urgência), dificuldade em começar a urinar (hesitação), jato urinário fraco e micção mais frequente - especialmente à noite. O FDA também aprovou o tadalafil para o tratamento da HBP e da disfunção erétil (DE), onde as duas condições coexistem.
Sociedade e cultura
Marketing
Nos Estados Unidos, o FDA relaxou as regras sobre o marketing de medicamentos prescritos em 1997, permitindo anúncios direcionados diretamente aos consumidores. A Lilly-ICOS contratou a Gray Worldwide Agency em Nova York, parte do Gray Global Group , para executar a campanha publicitária do Cialis. Os profissionais de marketing do Cialis tiraram proveito de sua maior duração em comparação com seus concorrentes nas propagandas do medicamento; Stuart Elliot, do The New York Times, opinou: "A presença contínua de mulheres em anúncios de Cialis é um sinal sutil de que a droga torna mais fácil para elas estabelecerem o ritmo com seus homens, em contraste com as imagens principalmente masculinas para Levitra e Viagra. " Temas icônicos em anúncios Cialis incluem casais lado a lado em banheiras combinando e o slogan "Quando chegar o momento certo, você estará pronto?" Os anúncios do Cialis eram únicos entre os medicamentos para DE ao mencionar as especificidades do medicamento. Como resultado, os anúncios do Cialis também foram os primeiros a descrever os efeitos colaterais em um anúncio, já que o FDA exige que os anúncios com especificações mencionem os efeitos colaterais. Um dos primeiros anúncios do Cialis exibido no Super Bowl de 2004 . Poucas semanas antes do Super Bowl, o FDA exigiu que mais efeitos colaterais possíveis fossem listados no anúncio, incluindo priapismo . Embora muitos pais se opuseram ao anúncio do Cialis sendo exibido durante o Super Bowl, o " mau funcionamento do guarda-roupa " do intervalo de Janet Jackson ofuscou Cialis. Em janeiro de 2006, os anúncios do Cialis foram ajustados, adicionando um médico na tela para descrever os efeitos colaterais e apenas exibindo anúncios em que mais de 90 por cento do público fosse adulto, encerrando efetivamente os anúncios do Super Bowl. Em 2004, Lilly-ICOS, Pfizer e GlaxoSmithKline gastaram US $ 373,1 milhões para anunciar Cialis, Viagra e Levitra, respectivamente. Cialis patrocinou muitos eventos esportivos, incluindo a America's Cup e o PGA Tour , uma vez que foi o patrocinador titular do torneio PGA Tour Western Open .
Economia
Na Austrália, o tadalafil é subsidiado por meio do Esquema de Benefícios Farmacêuticos de Repatriação (RPBS) para pacientes com uma deficiência específica relacionada à guerra ou serviço.
Nos EUA, embora alguns provedores de seguro saúde cubram pelo menos parte do custo (normalmente limitando o número de doses cobertas por mês), muitos provedores, incluindo aqueles que operam sob o Medicare Parte D, não cobrem o custo de medicamentos prescritos para disfunção erétil .
No Reino Unido, uma versão genérica do tadalafil foi disponibilizada em novembro de 2017, reduzindo seu preço por comprimido, e está disponível no NHS . Na China, CMOAPI é o maior fabricante de pó de Tadalafil. Além disso, o Tadacip, fabricado na Índia pela Cipla , é consideravelmente mais barato.
Referências
links externos
- "Tadalafil" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.