Tolcapone - Tolcapone
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Tasmar |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a698036 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 65% |
| Ligação proteica | > 99,9% |
| Metabolismo | Fígado (principalmente glucuronidação) |
| Meia-vida de eliminação | 2-3 horas |
| Excreção | Urina (60%), fezes (40%); apenas 0,5% na forma não metabolizada |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Ligante PDB | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.222.604 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 14 H 11 N O 5 |
| Massa molar | 273,244 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| Ponto de fusão | 143 a 146 ° C (289 a 295 ° F) |
| Solubilidade em Água | não solúvel |
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| (verificar) | |
Tolcapone , vendido sob a marca Tasmar , é um medicamento usado para tratar a doença de Parkinson (DP). É um inibidor seletivo, potente e reversível do tipo nitrocatecol da enzima catecol- O- metiltransferase (COMT). Ele demonstrou toxicidade hepática significativa, o que levou à suspensão das autorizações de comercialização em vários países.
Em comparação com o entacapone , outro inibidor da COMT do nitrocatecol, o tolcapone tem meia-vida mais longa (2,9 horas vs. 0,8 horas) e pode penetrar melhor na barreira hematoencefálica , agindo tanto no sistema nervoso central quanto na periferia. No entanto, o entacapone é menos tóxico para o fígado.
Usos médicos
O tolcapone é usado no tratamento da doença de Parkinson como um adjuvante de medicamentos levodopa / carbidopa ou levodopa / benserazida . Levodopa é um pró - fármaco da dopamina , que reduz os sintomas de Parkinson; carbidopa e benserazida são inibidores aromáticos da L- aminoácido descarboxilase (AADC).
Sem a administração de tolcapone, os efeitos benéficos da levodopa tendem a desaparecer mais rapidamente, resultando em flutuações motoras.
Contra-indicações
A combinação de tolcapone com inibidores não seletivos da monoamina oxidase , como fenelzina ou tranilcipromina, é contra-indicada. Tolcapone também é contra-indicado para pessoas com doenças hepáticas ou aumento das enzimas hepáticas .
Efeitos colaterais
O tolcapone demonstrou toxicidade hepática significativa (hepatotoxicidade) que limita a utilidade do medicamento. O entacapone é uma alternativa, principalmente por apresentar um perfil de toxicidade mais favorável.
A hepatotoxicidade pode estar relacionada a níveis elevados de transaminases , mas estudos mostraram que existe risco mínimo para aqueles sem doenças hepáticas preexistentes quando seus níveis de enzimas estavam sendo monitorados. Nenhum mecanismo claro está implicado, mas foi hipotetizado que tem algo a ver com a respiração mitocondrial anormal devido ao desacoplamento da fosforilação oxidativa .
Outros efeitos colaterais dizem respeito ao aumento da atividade dopaminérgica, incluindo sintomas digestivos. O tratamento com tolcapone corre o risco de provocar ou prolongar a discinesia ; isso pode ser neutralizado diminuindo a dose de levodopa. Isso ocorre porque a administração de tolcapone resulta no acúmulo do doador biológico de metila S- adenosil- L- metionina (SAM) no corpo estriado que induz os sintomas de Parkinson.
Os sintomas digestivos incluem náusea e diarreia ; outros efeitos colaterais dopaminérgicos incluem hipotensão ortostática , boca seca, sudorese e tontura. O tolcapone causa diarreia mais grave do que o entacapone; este foi o motivo mais comum para o término da terapia em estudos. A descoloração da urina provém dos metabólitos amarelos do tolcapone sendo excretados na urina e é inofensiva.
Interações
Embora o aumento dos níveis de dopamina seja uma interação desejada, o tolcapone pode, teoricamente, aumentar os níveis de outros medicamentos metabolizados pela COMT, como os inibidores de AADC carbidopa e benzerazida, bem como metildopa , dobutamina , apomorfina , adrenalina e isoprenalina . Nos estudos, foi observada uma ligeira interação com a benzerazida, mas não com a carbidopa. Outras interações com este grupo de medicamentos não foram estudadas. Um tipo relacionado de interações teóricas é com drogas que aumentam as concentrações de catecolaminas , como inibidores da monoamina oxidase (MAO) e inibidores da recaptação de noradrenalina ; estes também mostraram apenas ligeiros efeitos na prática. A combinação com inibidores da MAO não seletivos pode ser perigosa.
Devido à sua afinidade para a enzima hepática CYP2C9 , as interações com medicamentos sendo metabolizados por esta enzima também são possíveis, mas improváveis. Nenhuma interação com a tolbutamida , um substrato 2C9 , foi observada nos estudos.
Farmacologia
Mecanismo de ação
O tolcapone liga-se seletiva e reversivelmente ao sítio catalítico da COMT na periferia e no sistema nervoso central (SNC) com maior afinidade do que qualquer uma das três catecolaminas , incluindo a levodopa. Assim, evita a 3- O- metilação da levodopa pela COMT na periferia, que produz a 3- O- metildopa, um metabólito principal que compete com a levodopa para cruzar a barreira hematoencefálica . Mais da levodopa administrada atinge o SNC. Além disso, a levodopa que já atingiu o SNC, após ser convertida em dopamina, não será degradada tão rapidamente quando o tolcapone inibe a atividade da COMT. Assim, o tolcapone melhora a biodisponibilidade e reduz a depuração da levodopa e, subsequentemente, da dopamina do SNC.
A força da afinidade de ligação do tolcapone, representada pela constante de inibição K i (2,5 nM), pode ser considerada como a constante de dissociação para a cinética do complexo de enzima e inibidor. A atividade catalítica máxima denota a eficácia do tolcapone (V max = 58,4 pmol / min · mg).
Farmacocinética
O tolcapone é rapidamente absorvido pelo intestino em cerca de 85%. Tem uma biodisponibilidade absoluta de 65%, que diminui apenas ligeiramente quando tomado com alimentos. A substância atinge as concentrações plasmáticas mais elevadas após cerca de duas horas. Quando na corrente sanguínea, está quase completamente (> 99,9%) ligado às proteínas plasmáticas , principalmente à albumina . A principal etapa de inativação é a glucuronidação ; outros processos são metilação por COMT, hidroxilação por CYP3A4 e CYP2A6 com subsequente oxidação a um ácido carboxílico e, possivelmente, um caminho menor com redução a uma amina com subsequente acetilação .
A meia-vida do tolcapone é de duas a três horas, sendo o volume de distribuição (V d ) de 0,3 L / kg (21 L em uma pessoa média de 70 kg). 60% dos metabólitos são excretados pela urina e 40% pelas fezes. Apenas 0,5% do medicamento é excretado na forma inalterada pela urina.
99% do tolcapone está na forma monoaniônica no corpo porque o pH fisiológico é 7,4. O tolcapone penetra na barreira hematoencefálica muito melhor do que dois outros nitrocatecóis, nitecapona e entacapona , porque tem maior lipofilicidade devido ao seu substituinte R. Os coeficientes de partição quantificam a capacidade da molécula de cruzar a barreira hematoencefálica. LogPIdce = 0,2, –1,4, –0,4 para tolcapone, nitecapone e entacopone, respectivamente. Os coeficientes de partição, neste caso, foram medidos em solução de 1,2-dicloroetano / H 2 O que fez com que as moléculas ficassem na forma ionizada. Não há uma explicação atual de como essas moléculas carregadas permeiam a barreira hematoencefálica.
Química
O tolcapone é um composto cristalino , intensamente amarelo, inodoro, de sabor amargo, não higroscópico , com massa molecular relativa de 273,25 g / mol. Ele funde em 143 a 146 ° C (289 a 295 ° F), é praticamente insolúvel em água e ácidos, mas solúvel em solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 M. Os valores de p K a são 4,5 e 10,6 para os dois grupos fenil ; e a absorção máxima é de 268 nm (em ácido clorídrico 0,1 M / etanol). Seu nome químico é 3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona.
Síntese
Uma síntese de tolcapone proposta em 2008, começa com uma reação de Grignard entre um derivado de benzaldeído e brometo de p- tolilmagnésio. O álcool assim produzido é então convertido em uma cetona usando t- butóxido de sódio . O grupo protector benzilo é removido por paládio catalisada por hidrogenação na presença de formato de amónio. Um grupo nitro é introduzido na posição 5 adjacente ao grupo hidroxila não mascarado na clivagem do éter benzílico. A síntese termina com a clivagem do grupo metoxi usando cloreto de alumínio para produzir o produto álcool.
História
O tolcapone foi introduzido no mercado europeu em agosto de 1997 e, posteriormente, no mercado dos Estados Unidos em março de 1998. A toxicidade hepática foi relatada em quatro pessoas que receberam tolcapone, três pessoas morreram devido a complicações. Consequentemente, a autorização de introdução no mercado do tolcapone foi suspensa de dezembro de 1998 a agosto de 2004, quando foi revogada. Em novembro de 1998, a empresa que fabricava o tolcapone retirou voluntariamente o medicamento do mercado. A autorização foi então renovada em agosto de 2009.
Como resultado das complicações relatadas, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA emitiu um alerta de caixa preta para o tolcapone e as revisões do rótulo que objetivavam regular o monitoramento do tolcapone prescrito para a doença de Parkinson em novembro de 1998. Vários outros países retiraram o tolcapone do mercado; Austrália em fevereiro de 1999, Bulgária em abril de 1999, Islândia em novembro de 1998, Lituânia em dezembro de 1998.
Pesquisa
Devido a dados preliminares sugerindo que o medicamento pode ter atividade, o FDA dos EUA concedeu ao tolcapone "status de medicamento órfão" em estudos que visam o tratamento da transtirretina amiloidose familiar (ATTR). No entanto, o tolcapone não é aprovado pela FDA para o tratamento desta doença.
Referências
links externos
- "Tolcapone" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.