Cyclol - Cyclol

Figura 1: Na reação clássica do ciclol, dois grupos de peptídeos são ligados por uma ligação NC ', convertendo o oxigênio da carbonila em um grupo hidroxila. Embora essa reação ocorra em alguns peptídeos cíclicos, ela é desfavorecida pela energia livre , principalmente porque elimina a estabilização de ressonância da ligação peptídica . Essa reação foi a base do modelo de proteínas do ciclol de Dorothy Wrinch .

A hipótese cyclol é o primeiro modelo estrutural de um dobrado , globular proteína . Foi desenvolvido por Dorothy Wrinch no final dos anos 1930 e foi baseado em três suposições. Em primeiro lugar, a hipótese assume que dois grupos de peptídeos podem ser reticulados por uma reação de ciclol (Figura 1); essas ligações cruzadas são análogos covalentes de ligações de hidrogênio não covalentes entre grupos de peptídeos. Estas reações foram observadas nos ergopeptídeos e outros compostos. Em segundo lugar, assume que, sob algumas condições, os aminoácidos irão naturalmente fazer o número máximo possível de reticulações de ciclol, resultando em moléculas de ciclol (Figura 2) e tecidos de ciclol (Figura 3). Essas moléculas e tecidos de ciclol nunca foram observados. Finalmente, a hipótese assume que as proteínas globulares possuem uma estrutura terciária correspondente a sólidos platônicos e poliedros semirregulares formados por tecidos de ciclol sem bordas livres. Tais moléculas de "ciclol fechado" também não foram observadas.

Embora dados posteriores tenham demonstrado que esse modelo original para a estrutura das proteínas globulares precisava ser corrigido, vários elementos do modelo do ciclol foram verificados, como a própria reação do ciclol e a hipótese de que as interações hidrofóbicas são as principais responsáveis ​​pelo enovelamento das proteínas . A hipótese do ciclol estimulou muitos cientistas a pesquisar questões na estrutura e química das proteínas, e foi um precursor dos modelos mais precisos hipotetizados para a dupla hélice do DNA e a estrutura secundária da proteína . A proposta e o teste do modelo do ciclol também fornecem uma excelente ilustração da falseabilidade empírica atuando como parte do método científico .

Contexto histórico

Em meados da década de 1930, estudos analíticos de ultracentrifugação feitos por Theodor Svedberg mostraram que as proteínas tinham uma estrutura química bem definida e não eram agregações de pequenas moléculas. Os mesmos estudos pareceram mostrar que o peso molecular das proteínas caiu em algumas classes bem definidas relacionadas por números inteiros, como M w = 2 p 3 q  Da , onde p e q são números inteiros não negativos. No entanto, era difícil determinar o peso molecular exato e o número de aminoácidos em uma proteína. Svedberg também mostrou que uma mudança nas condições da solução pode fazer com que uma proteína se desmonte em pequenas subunidades, agora conhecidas como uma mudança na estrutura quaternária .

A estrutura química das proteínas ainda estava em debate naquela época. A hipótese mais aceita (e, em última análise, correta) era que as proteínas são polipeptídeos lineares , ou seja, polímeros não ramificados de aminoácidos ligados por ligações peptídicas . No entanto, uma proteína típica é notavelmente longa - centenas de resíduos de aminoácidos - e vários cientistas distintos não tinham certeza se essas macromoléculas lineares longas poderiam ser estáveis ​​em solução. Outras dúvidas sobre a natureza polipeptídica das proteínas surgiram porque algumas enzimas foram observadas para clivar proteínas, mas não peptídeos, enquanto outras enzimas clivam peptídeos, mas não proteínas dobradas. As tentativas de sintetizar proteínas em tubo de ensaio não tiveram sucesso, principalmente devido à quiralidade dos aminoácidos; proteínas de ocorrência natural são compostas apenas de aminoácidos canhotos . Assim, modelos químicos alternativos de proteínas foram considerados, como a hipótese da dicetopiperazina de Emil Abderhalden . No entanto, nenhum modelo alternativo ainda explicou por que as proteínas produzem apenas aminoácidos e peptídeos após hidrólise e proteólise. Conforme esclarecido por Linderstrøm-Lang , esses dados de proteólise mostraram que as proteínas desnaturadas eram polipeptídeos, mas nenhum dado havia sido obtido sobre a estrutura das proteínas dobradas; assim, a desnaturação pode envolver uma mudança química que converte proteínas dobradas em polipeptídeos.

O processo de desnaturação de proteínas (distinto da coagulação ) foi descoberto em 1910 por Harriette Chick e Charles Martin , mas sua natureza ainda era misteriosa. Tim Anson e Alfred Mirsky haviam mostrado que a desnaturação era um processo reversível de dois estados que resulta na disponibilização de muitos grupos químicos para reações químicas, incluindo a clivagem por enzimas. Em 1929, Hsien Wu formulou a hipótese correta de que a desnaturação correspondia ao desdobramento da proteína, uma mudança puramente conformacional que resultou na exposição das cadeias laterais de aminoácidos ao solvente. A hipótese de Wu também foi avançada independentemente em 1936 por Mirsky e Linus Pauling . No entanto, os cientistas de proteínas não podiam excluir a possibilidade de que a desnaturação correspondesse a uma mudança química na estrutura da proteína, hipótese considerada uma possibilidade (distante) até a década de 1950.

A cristalografia de raios X havia apenas começado como disciplina em 1911, e avançou com relativa rapidez de simples cristais de sal a cristais de moléculas complexas como o colesterol . No entanto, mesmo as menores proteínas têm mais de 1000 átomos, o que torna a determinação de sua estrutura muito mais complexa. Em 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin havia obtido dados cristalográficos sobre a estrutura da pequena proteína, a insulina , embora a estrutura dessa e de outras proteínas não tenha sido resolvida até o final dos anos 1960. No entanto, dados pioneiros de difração de fibra de raios-X foram coletados no início da década de 1930 para muitas proteínas fibrosas naturais , como lã e cabelo, por William Astbury , que propôs modelos rudimentares de elementos de estrutura secundária , como a hélice alfa e a folha beta .

Visto que a estrutura da proteína era tão mal compreendida na década de 1930, as interações físicas responsáveis ​​por estabilizar essa estrutura também eram desconhecidas. Astbury levantou a hipótese de que a estrutura das proteínas fibrosas foi estabilizada por ligações de hidrogênio em folhas β. A ideia de que as proteínas globulares também são estabilizadas por ligações de hidrogênio foi proposta por Dorothy Jordan Lloyd em 1932 e defendida posteriormente por Alfred Mirsky e Linus Pauling . Em uma palestra de 1933 por Astbury para a Oxford Junior Scientific Society, o físico Frederick Frank sugeriu que a proteína fibrosa α-queratina poderia ser estabilizada por um mecanismo alternativo, a saber, a reticulação covalente das ligações peptídicas pela reação de ciclol acima. A reticulação do ciclol aproxima os dois grupos de peptídeos; os átomos de N e C são separados por ~ 1,5  Å , enquanto eles são separados por ~ 3  Å em uma ligação de hidrogênio típica . A ideia intrigou JD Bernal , que a sugeriu à matemática Dorothy Wrinch como possivelmente útil na compreensão da estrutura da proteína.

Teoria básica

Figura 2: A molécula de alanina ciclol-6 proposta por Dorothy Wrinch é um hexapeptídeo cíclico no qual três grupos de peptídeos são fundidos por reações de ciclol em um anel central. Os três grupos de peptídeos externos (não fundidos) não são planos, mas têm um ângulo diedro ω = 60 °. Os três átomos vermelhos no anel central representam os grupos hidroxila formados pelas reações de ciclol, enquanto os três átomos vermelhos externos representam os oxigênios dos grupos carbonila. Os átomos internos de oxigênio são separados por apenas 2,45  Å , o que é extremamente próximo, mesmo para átomos ligados por hidrogênio . Esta molécula hipotética não foi observada na natureza.

Wrinch desenvolveu essa sugestão em um modelo completo de estrutura de proteína . O modelo básico do ciclol foi apresentado em seu primeiro artigo (1936). Ela observou a possibilidade de que os polipeptídeos podem se ciclizar para formar anéis fechados ( verdadeiro ) e que esses anéis podem formar ligações cruzadas internas através da reação de ciclol (também verdadeiro, embora raro). Assumindo que a forma ciclol da ligação peptídica poderia ser mais estável do que a forma amida, Wrinch concluiu que certos peptídeos cíclicos fariam naturalmente o número máximo de ligações ciclol (como o ciclol 6 , Figura 2). Essas moléculas de ciclol teriam simetria hexagonal, se as ligações químicas fossem consideradas como tendo o mesmo comprimento, cerca de 1,5  Å ; para comparação, as ligações NC e CC têm os comprimentos 1,42 Å e 1,54 Å, respectivamente.

Esses anéis podem ser estendidos indefinidamente para formar um tecido de ciclol (Figura 3). Esses tecidos exibem uma ordem quase cristalina de longo alcance que o feltro de Wrinch era provável nas proteínas, uma vez que eles devem embalar centenas de resíduos densamente. Outra característica interessante de tais moléculas e tecidos é que os amino-ácido cadeias laterais apontar axialmente para cima a partir de apenas uma face; a face oposta não tem correntes laterais. Assim, uma face é completamente independente da sequência primária do peptídeo, o que Wrinch conjecturou pode ser responsável pelas propriedades independentes da sequência das proteínas.

Em seu artigo inicial, Wrinch afirmou claramente que o modelo do ciclol era apenas uma hipótese de trabalho , um modelo potencialmente válido de proteínas que teria que ser verificado. Seus objetivos neste artigo e seus sucessores eram propor um modelo testável bem definido, trabalhar as consequências de suas suposições e fazer previsões que pudessem ser testadas experimentalmente. Nessas metas, ela teve sucesso; no entanto, dentro de alguns anos, experimentos e modelagem adicional mostraram que a hipótese do ciclol era insustentável como modelo para proteínas globulares.

Energias estabilizadoras

Figura 3: Modelo em bastão do tecido de alanina ciclol proposto por Dorothy Wrinch . O tecido de ciclol é conceitualmente semelhante a uma folha beta , mas mais uniforme e lateralmente mais denso. O tecido tem grandes "lacunas" dispostas em um padrão hexagonal, no qual três átomos C β (mostrados em verde) e três átomos H α (mostrados em branco) convergem em um ponto (relativamente) vazio no tecido. Os dois lados do tecido não são equivalentes; todos os átomos C β emergem do mesmo lado, que é o lado "superior" aqui. Os átomos vermelhos representam grupos hidroxila (não grupos carbonila) e emergem (em conjuntos de três) de ambos os lados do tecido; os átomos azuis representam nitrogênio. Esta estrutura hipotética não foi observada na natureza.

Em duas Cartas ao Editor (1936), Wrinch e Frank abordaram a questão de se a forma ciclol do grupo peptídico era de fato mais estável do que a forma amida. Um cálculo relativamente simples mostrou que a forma ciclol é significativamente menos estável do que a forma amida. Portanto, o modelo do ciclol teria que ser abandonado, a menos que uma fonte de energia compensatória pudesse ser identificada. Inicialmente, Frank propôs que a forma de ciclol poderia ser estabilizada por melhores interações com o solvente circundante; mais tarde, Wrinch e Irving Langmuir levantaram a hipótese de que a associação hidrofóbica de cadeias laterais não polares fornece energia estabilizadora para superar o custo energético das reações do ciclol.

A labilidade da ligação ciclol foi vista como uma vantagem do modelo, pois fornecia uma explicação natural para as propriedades de desnaturação ; a reversão das ligações de ciclol à sua forma de amida mais estável abriria a estrutura e permitiria que essas ligações fossem atacadas por proteases , de acordo com o experimento. Os primeiros estudos mostraram que as proteínas desnaturadas pela pressão estão frequentemente em um estado diferente do que as mesmas proteínas desnaturadas pela alta temperatura , o que foi interpretado como possivelmente suportando o modelo de desnaturação do ciclol.

A hipótese de Langmuir-Wrinch de estabilização hidrofóbica compartilhou a queda do modelo do ciclol, devido principalmente à influência de Linus Pauling , que favoreceu a hipótese de que a estrutura da proteína foi estabilizada por ligações de hidrogênio . Outros vinte anos tiveram que se passar antes que as interações hidrofóbicas fossem reconhecidas como a principal força motriz no enovelamento de proteínas.

Complementaridade estérica

Em seu terceiro artigo sobre ciclóis (1936), Wrinch observou que muitas substâncias "fisiologicamente ativas", como os esteróides, são compostas de anéis hexagonais fundidos de átomos de carbono e, portanto, podem ser estericamente complementares à face das moléculas de ciclol sem o aminoácido correntes laterais. Wrinch propôs que a complementaridade estérica era um dos principais fatores para determinar se uma pequena molécula se ligaria a uma proteína.

Wrinch especulou que as proteínas são responsáveis ​​pela síntese de todas as moléculas biológicas. Observando que as células digerem suas proteínas apenas em condições extremas de fome, Wrinch ainda especulou que a vida não poderia existir sem proteínas.

Modelos híbridos

Desde o início, a reação do ciclol foi considerada um análogo covalente da ligação de hidrogênio . Portanto, era natural considerar modelos híbridos com os dois tipos de ligações. Esse foi o assunto do quarto artigo de Wrinch sobre o modelo do ciclol (1936), escrito em conjunto com Dorothy Jordan Lloyd , que primeiro propôs que as proteínas globulares são estabilizadas por ligações de hidrogênio. Um artigo de acompanhamento foi escrito em 1937, referindo-se a outros pesquisadores sobre ligações de hidrogênio em proteínas, como Maurice Loyal Huggins e Linus Pauling .

Wrinch também escreveu um artigo com William Astbury , observando a possibilidade de uma isomerização ceto-enol do> C α H α e um grupo carbonila amida> C = O, produzindo uma reticulação> C α -C (OH α ) <e novamente converter o oxigênio em um grupo hidroxila. Essas reações podem produzir anéis de cinco membros, enquanto a hipótese clássica do ciclol produz anéis de seis membros. Esta hipótese de reticulação ceto-enol não foi desenvolvida muito mais.

Tecidos que envolvem o espaço

Figura 4: Modelo de bastão da estrutura da proteína ciclol C 1 proposta por Dorothy Wrinch . A molécula é um tetraedro truncado composto de quatro tecidos de ciclol planar, cada um envolvendo uma lacuna (48 resíduos), e unidos aos pares por quatro resíduos ao longo de cada borda (dois resíduos em cada canto). Assim, esta molécula possui 72 resíduos de aminoácidos ao todo. Ele é visto aqui "de frente", ou seja, olhando para a lacuna de um tecido de ciclol. Todas as cadeias laterais (tomadas aqui como alanina) apontam para o interior desta estrutura "semelhante a uma gaiola". Esta estrutura hipotética não foi observada na natureza.

Em seu quinto artigo sobre ciclóis (1937), Wrinch identificou as condições sob as quais dois tecidos de ciclol planar podiam ser unidos para formar um ângulo entre seus planos, respeitando os ângulos de ligação química. Ela identificou uma simplificação matemática, na qual os anéis de átomos não planares de seis membros podem ser representados por "hexágonos medianos" planares feitos a partir dos pontos médios das ligações químicas. Esta representação de "hexágono mediano" tornou fácil ver que os planos de tecido de ciclol podem ser unidos corretamente se o ângulo diédrico entre os planos for igual ao ângulo de ligação tetraédrico δ = arccos (-1/3) ≈ 109,47 °.

Uma grande variedade de poliedros fechados que atendem a esse critério pode ser construída, dos quais os mais simples são o tetraedro truncado , o octaedro truncado e o octaedro , que são sólidos platônicos ou poliedros semirregulares . Considerando a primeira série de "ciclóis fechados" (aqueles modelados no tetraedro truncado), Wrinch mostrou que seu número de aminoácidos aumentou quadraticamente como 72 n 2 , onde n é o índice do ciclol fechado C n . Assim, o C 1 ciclol tem 72 resíduos, o C 2 ciclol tem 288 resíduos, etc. Suporte experimental preliminar para esta previsão veio de Max Bergmann e Carl Niemann , cujas análises de aminoácidos sugeriram que as proteínas eram compostas de múltiplos inteiros de 288 amino -resíduos de ácido ( n = 2). De maneira mais geral, o modelo de ciclol de proteínas globulares foi responsável pelos primeiros resultados analíticos de ultracentrifugação de Theodor Svedberg , que sugeriu que os pesos moleculares das proteínas caíram em algumas classes relacionadas por números inteiros.

O modelo do ciclol foi consistente com as propriedades gerais então atribuídas às proteínas dobradas. (1) Os estudos de centrifugação mostraram que as proteínas dobradas eram significativamente mais densas do que a água (~ 1,4  g / mL ) e, portanto, muito compactadas; Wrinch presumiu que um empacotamento denso deveria implicar um acondicionamento regular . (2) Apesar de seu grande tamanho, algumas proteínas cristalizam prontamente em cristais simétricos, consistentes com a ideia de faces simétricas que combinam após associação. (3) Proteínas ligam íons metálicos; uma vez que os sítios de ligação de metal devem ter geometrias de ligação específicas (por exemplo, octaédrica), era plausível supor que a proteína inteira também tinha geometria cristalina semelhante. (4) Conforme descrito acima, o modelo de ciclol forneceu uma explicação química simples de desnaturação e a dificuldade de clivar proteínas dobradas com proteases. (5) As proteínas foram consideradas responsáveis ​​pela síntese de todas as moléculas biológicas, incluindo outras proteínas. Wrinch observou que uma estrutura fixa e uniforme seria útil para proteínas em modelagem de sua própria síntese, análoga ao conceito de Watson - Francis Crick de modelagem de DNA de sua própria replicação. Dado que muitas moléculas biológicas, como açúcares e esteróis, têm uma estrutura hexagonal, era plausível supor que suas proteínas de síntese também tivessem uma estrutura hexagonal. Wrinch resumiu seu modelo e os dados experimentais de peso molecular de apoio em três artigos de revisão.

Estruturas de proteínas previstas

Tendo proposto um modelo de proteínas globulares, Wrinch investigou se era consistente com os dados estruturais disponíveis. Ela hipotetizou que a proteína da tuberculina bovina (523) era um ciclol fechado C 1 consistindo em 72 resíduos e que a enzima digestiva pepsina era um ciclol fechado C 2 de 288 resíduos. Essas previsões do número de resíduos eram difíceis de verificar, uma vez que os métodos então disponíveis para medir a massa das proteínas eram imprecisos, como ultracentrifugação analítica e métodos químicos.

Wrinch também previu que a insulina foi uma C 2 cyclol fechada que consiste em 288 resíduos. Dados cristalográficos de raios-X limitados estavam disponíveis para a insulina, que Wrinch interpretou como uma "confirmação" de seu modelo. No entanto, essa interpretação atraiu críticas bastante severas por ser prematura. Estudos cuidadosos dos diagramas de Patterson de insulina tomados por Dorothy Crowfoot Hodgkin mostraram que eles eram aproximadamente consistentes com o modelo do ciclol; no entanto, o acordo não foi bom o suficiente para afirmar que o modelo do ciclol foi confirmado.

Implausibilidade do modelo

Figura 5: Diagrama de preenchimento de espaço do tecido de alanina ciclol, visto do lado onde nenhum dos átomos C β emerge. Esta figura mostra a simetria tripla do tecido e também sua extraordinária densidade; por exemplo, nas "lacunas" - onde três átomos C β (mostrados em verde) e três átomos H α (mostrados como triângulos brancos) convergem - os carbonos e os hidrogênios são separados por apenas 1,68  Å . As esferas verdes maiores representam os átomos C β ; os átomos C α geralmente não são visíveis, exceto como pequenos triângulos próximos aos átomos de nitrogênio azuis. Como antes, os átomos vermelhos representam grupos hidroxila, não átomos de oxigênio carbonila.

O tecido de ciclol mostrou-se implausível por vários motivos. Hans Neurath e Henry Bull mostraram que o empacotamento denso de cadeias laterais no tecido de ciclol era inconsistente com a densidade experimental observada em filmes de proteína. Maurice Huggins calculou que vários átomos não ligados do tecido do ciclol se aproximariam mais do que o permitido por seus raios de van der Waals ; por exemplo, os átomos H α e C α internos das lacunas seriam separados por apenas 1,68  Å (Figura 5). Haurowitz mostrou quimicamente que o exterior das proteínas não poderia ter um grande número de grupos hidroxila, uma previsão chave do modelo do ciclol, enquanto Meyer e Hohenemser mostraram que as condensações do ciclol de aminoácidos não existiam mesmo em quantidades mínimas como um estado de transição. Argumentos químicos mais gerais contra o modelo do ciclol foram dados por Bergmann e Niemann e por Neuberger . Dados espectroscópicos de infravermelho mostraram que o número de grupos carbonila em uma proteína não mudou após a hidrólise, e que proteínas intactas e dobradas têm um complemento total de grupos carbonila amida; ambas as observações contradizem a hipótese do ciclol de que tais carbonilas são convertidas em grupos hidroxila em proteínas dobradas. Finalmente, as proteínas eram conhecidas por conter prolina em quantidades significativas (tipicamente 5%); uma vez que a prolina carece do hidrogênio da amida e seu nitrogênio já forma três ligações covalentes, a prolina parece incapaz de reagir com o ciclol e de ser incorporada a um tecido de ciclol. Um resumo enciclopédico das evidências químicas e estruturais contra o modelo do ciclol foi fornecido por Pauling e Niemann. Além disso, uma prova de apoio - o resultado de que todas as proteínas contêm um múltiplo inteiro de 288 resíduos de aminoácidos - também se mostrou incorreta em 1939.

Wrinch respondeu às críticas de choque estérico, energia livre, química e número de resíduos do modelo do ciclol. Em confrontos estéricos, ela notou que pequenas deformações dos ângulos e comprimentos de ligação permitiriam que esses choques estéricos fossem aliviados, ou pelo menos reduzidos a um nível razoável. Ela observou que as distâncias entre grupos não ligados dentro de uma única molécula podem ser mais curtas do que o esperado de seus raios de van der Waals , por exemplo, a distância de 2,93  Å entre grupos metil em hexametilbenzeno. Com relação à penalidade de energia livre para a reação do ciclol, Wrinch discordou dos cálculos de Pauling e afirmou que muito pouco se sabia sobre as energias intramoleculares para descartar o modelo do ciclol apenas nessa base. Em resposta às críticas químicas, Wrinch sugeriu que os compostos do modelo e as reações bimoleculares simples estudadas não precisam pertencer ao modelo do ciclol, e que o impedimento estérico pode ter impedido os grupos hidroxila da superfície de reagir. Na crítica do número de resíduos, Wrinch estendeu seu modelo para permitir outros números de resíduos. Em particular, ela produziu um ciclol fechado "mínimo" de apenas 48 resíduos e, nessa base (incorreta), pode ter sido a primeira a sugerir que o monômero de insulina tinha um peso molecular de aproximadamente 6000  Da .

Portanto, ela sustentou que o modelo do ciclol das proteínas globulares ainda era potencialmente viável e até propôs o tecido do ciclol como um componente do citoesqueleto . No entanto, a maioria dos cientistas de proteínas deixou de acreditar nisso e Wrinch voltou sua atenção científica para problemas matemáticos na cristalografia de raios X , para os quais ela contribuiu significativamente. Uma exceção foi a física Gladys Anslow , colega de Wrinch no Smith College , que estudou o espectro de absorção ultravioleta de proteínas e peptídeos na década de 1940 e permitiu a possibilidade de ciclóis na interpretação de seus resultados. Quando a sequência da insulina começou a ser determinada por Frederick Sanger , Anslow publicou um modelo de ciclol tridimensional com cadeias laterais, baseado na espinha dorsal do modelo de "ciclol mínimo" de 1948 de Wrinch.

Resgate parcial

Figura 6: Uma molécula de azaciclol típica (vermelha) em um equilíbrio rápido com sua forma macrociclo bislactama (azul). Os grupos amida da forma bislactama são reticulados na forma ciclol; esses dois tautômeros têm estabilidade semelhante, dando uma constante de equilíbrio de ~ 1. No entanto, a forma aberta (preta) é instável e não observada.

A queda do modelo geral do ciclol geralmente levou à rejeição de seus elementos; uma exceção notável foi a curta aceitação de JD Bernal da hipótese de Langmuir-Wrinch de que o enovelamento de proteínas é impulsionado por associação hidrofóbica. No entanto, ligações de ciclol foram identificadas em pequenos peptídeos cíclicos de ocorrência natural na década de 1950.

O esclarecimento da terminologia moderna é apropriado. A reação de ciclol clássica é a adição da amina NH de um grupo peptídeo ao grupo carbonila C = O de outro; o composto resultante é agora chamado de azaciclol . Por analogia, um oxaciclol é formado quando um grupo OH hidroxila é adicionado a um grupo peptidil carbonila. Da mesma forma, um tiaciclol é formado pela adição de uma porção tiol SH a um grupo peptidil carbonil.

O alcalóide oxaciclol ergotamina do fungo Claviceps purpurea foi o primeiro ciclol identificado. O depsipeptídeo cíclico serratamolide também é formado por uma reação de oxaciclol. Tiaciclóis cíclicos quimicamente análogos também foram obtidos. Azaciclóis clássicos foram observados em pequenas moléculas e tripeptídeos. Os peptídeos são produzidos naturalmente a partir da reversão dos azacilóis, uma previsão chave do modelo do ciclol. Centenas de moléculas de ciclol já foram identificadas, apesar do cálculo de Linus Pauling de que tais moléculas não deveriam existir por causa de sua energia desfavoravelmente alta .

Após um longo hiato durante o qual ela trabalhou principalmente na matemática da cristalografia de raios X , Wrinch respondeu a essas descobertas com entusiasmo renovado pelo modelo do ciclol e sua relevância na bioquímica. Ela também publicou dois livros que descrevem a teoria do ciclol e pequenos peptídeos em geral.

Ilustração do método científico

O modelo de ciclol da estrutura da proteína é um exemplo de falseabilidade empírica que atua como parte do método científico . É feita uma hipótese original que explica as observações experimentais inexplicáveis; as consequências dessa hipótese são calculadas, levando a previsões que são testadas por experimento. Nesse caso, a hipótese chave era que a forma ciclol do grupo peptídeo poderia ser favorecida em relação à forma amida. Essa hipótese levou às previsões da molécula do ciclol-6 e do tecido do ciclol, que por sua vez sugeriram o modelo de poliedros semi-regulares para proteínas globulares. Uma previsão chave testável era que os grupos carbonila de uma proteína dobrada deveriam ser amplamente convertidos em grupos hidroxila; no entanto, experimentos espectroscópicos e químicos mostraram que essa previsão estava incorreta. O modelo do ciclol também prevê uma alta densidade lateral de aminoácidos em proteínas dobradas e em filmes que não estão de acordo com o experimento. Assim, o modelo do ciclol poderia ser rejeitado e iniciada a busca por novas hipóteses de estrutura protéica , como os modelos da hélice alfa propostos nas décadas de 1940 e 1950.

Algumas vezes é argumentado que a hipótese do ciclol nunca deveria ter sido avançada, por causa de suas falhas a priori , por exemplo, seus choques estéricos, sua incapacidade de acomodar a prolina e a alta energia livre desfavorecendo a própria reação do ciclol. Embora essas falhas tornassem a hipótese do ciclol implausível , não a tornavam impossível . O modelo do ciclol foi a primeira estrutura bem definida proposta para proteínas globulares, e muito pouco se sabia sobre as forças intramoleculares e a estrutura da proteína para rejeitá-la imediatamente. Ele explicava ordenadamente várias propriedades gerais das proteínas e explicava as observações experimentais então anômalas. Embora geralmente incorretos, alguns elementos da teoria do ciclol foram eventualmente verificados, como as reações do ciclol e o papel das interações hidrofóbicas no enovelamento das proteínas . Uma comparação útil é o modelo de Bohr do átomo de hidrogênio , que foi considerado implausível desde o seu início, até mesmo por seu criador, mas abriu o caminho para a teoria correta da mecânica quântica . Da mesma forma, Linus Pauling propôs um modelo bem definido de DNA que era igualmente implausível, mas instigante para outros pesquisadores.

Por outro lado, o modelo de ciclol é um exemplo de uma teoria científica incorreta de grande simetria e beleza , duas qualidades que podem ser consideradas como sinais de teorias científicas "obviamente verdadeiras". Por exemplo, o modelo de dupla hélice de DNA de Watson - Crick é às vezes considerado "óbvio" por causa de suas ligações de hidrogênio e simetria plausíveis ; no entanto, outras estruturas de DNA menos simétricas são favorecidas em diferentes condições. Da mesma forma, a bela teoria da relatividade geral foi considerada por Albert Einstein como não necessitando de verificação experimental; no entanto, mesmo esta teoria exigirá revisão para consistência com a teoria quântica de campos .

Referências

Leitura adicional

  • "Protein Units Put in Graphic 'Cage ' ", The New York Times , p. 14, 19 de abril de 1940.
  • "Waffle-Iron Theory of Proteins", The New York Times , p. E9, 2 de fevereiro de 1947.
  • Senechal, Marjorie , ed. (1980), Structures of Matter and Patterns in Science, inspirado na obra e na vida de Dorothy Wrinch, 1894–1976: Proceedings of a Symposium realizado no Smith College, Northampton, Massachusetts em 28–30 de setembro de 1977 , Schenkman Publishing Company.
  • "Selected papers of Dorothy Wrinch, from the Sophia Smith Collection", in Structures of Matter and Patterns in Science .
  • Senechal, Marjorie (2013), I Died For Beauty: Dorothy Wrinch and the Cultures of Science , Oxford University Press.