Dapsone - Dapsone
Dados clínicos | |
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Nomes comerciais | Aczone, outros |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682128 |
Dados de licença | |
Vias de administração |
Por via oral, tópico |
Código ATC | |
Status legal | |
Status legal | |
Dados farmacocinéticos | |
Biodisponibilidade | 70 a 80% |
Ligação proteica | 70 a 90% |
Metabolismo | Fígado (principalmente mediado por CYP2E1 ) |
Meia-vida de eliminação | 20 a 30 horas |
Excreção | Rim |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Painel CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100,001,136 |
Dados químicos e físicos | |
Fórmula | C 12 H 12 N 2 O 2 S |
Massa molar | 248,30 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Ponto de fusão | 175 a 176 ° C (347 a 349 ° F) |
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(verificar) |
A dapsona , também conhecida como diaminodifenilsulfona ( DDS ), é um antibiótico comumente usado em combinação com rifampicina e clofazimina para o tratamento da hanseníase . É um medicamento de segunda linha para o tratamento e prevenção da pneumonia pneumocística e para a prevenção da toxoplasmose em pessoas com função imunológica deficiente . Além disso, tem sido usado para acne , dermatite herpetiforme e várias outras doenças de pele. A dapsona está disponível tanto por via tópica quanto por via oral.
Os efeitos colaterais graves podem incluir diminuição dos glóbulos , degradação dos glóbulos vermelhos , especialmente naqueles com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) ou hipersensibilidade. Os efeitos colaterais comuns incluem náuseas e perda de apetite. Outros efeitos colaterais incluem inflamação do fígado e vários tipos de erupções cutâneas. Embora a segurança do uso durante a gravidez não seja totalmente clara, alguns médicos recomendam que seja continuado em pacientes com hanseníase. É da classe das sulfonas .
A dapsona foi estudada pela primeira vez como antibiótico em 1937. Seu uso para a hanseníase começou em 1945. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . O formulário, que é tomado por via oral, está disponível como medicamento genérico e não é muito caro.
Usos médicos
Infecções
A dapsona é comumente usada em combinação com rifampicina e clofazimina para o tratamento da hanseníase . Também é usado para tratar e prevenir a pneumonia pneumocística (PCP). Também é usado para toxoplasmose em pessoas que não toleram o trimetoprima com sulfametoxazol .
A dapsona por via oral foi um dos primeiros medicamentos usados para tratar a acne vulgar de moderada a grave e ainda é ocasionalmente prescrita para o tratamento de casos graves. Uma forma tópica de dapsona também é eficaz, com potencialmente menos efeitos colaterais.
Não está claro se a combinação com pirimetamina é útil na prevenção da malária .
Doença auto-imune
- Lúpus eritematoso cutâneo. A dapsona é eficaz e segura em pessoas com lúpus eritematoso cutâneo moderado, grave ou refratário.
- Púrpura trombocitopênica idiopática. A dapsona é eficaz e segura para o tratamento adjuvante poupador de glicocorticoides de pessoas com púrpura trombocitopênica idiopática e é preferível ao danazol ou ao interferon alfa em pessoas com anticorpos antinucleares.
- Urticária espontânea crônica. A dapsona é eficaz e segura para o tratamento de terapia de segunda linha para pessoas com urticária espontânea crônica naquelas para as quais os anti-histamínicos e outros agentes de primeira linha falharam.
- Policondrite recidivante. Não há ensaios clínicos, mas há muitos relatos de casos de que a dapsona é eficaz em doses de 25 mg / dia a 200 mg / dia para o tratamento de policondrite recidivante.
De outros
Dermatite herpetiforme em combinação com uma dieta sem glúten .
A dapsona pode ser usada para tratar picadas de aranha reclusa marrom que se tornam necróticas .
A dapsona é o tratamento recomendado para o eritema elevatum diutinum , pois uma revisão concluiu que o uso da dapsona oral isoladamente foi eficaz em 80% dos casos iniciais da doença. No entanto, a dapsona pode causar efeitos colaterais graves, o que significa que às vezes esteróides ou outros antibióticos devem ser usados em seu lugar, embora esses tratamentos alternativos sejam muito menos eficazes.
Uma revisão de agosto de 2015 observa que a dapsona é relatada como eficaz contra o granuloma anular generalizado .
A dapsona tem sido usada como monômero no projeto de polímeros adsorventes de corantes.
Contra-indicações e precauções
Pessoas com porfiria , anemia , doença cardíaca, doença pulmonar, infecção por HIV , deficiência de G6PD e insuficiência hepática correm maior risco de efeitos adversos ao usar a dapsona.
Efeitos adversos
Reações de hipersensibilidade ocorrem em 1,4% das pessoas tratadas com dapsona e podem ser fatais em ambientes médicos com poucos recursos. É uma forma de reações adversas cutâneas graves (SCARs) em que ocorre um distúrbio SCARs, principalmente a síndrome de DRESS ou uma reação semelhante à síndrome de DRESS.
Sangue
A hemólise é o efeito colateral mais proeminente, ocorrendo em cerca de 20% dos pacientes tratados com dapsona, embora seja relacionado à dose. Pode causar anemia hemolítica e metemoglobinemia . O efeito colateral é mais comum e grave em pessoas com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase , levando à retirada do uso clínico da combinação de antimaláricos contendo dapsona Lapdap. Foi relatado um caso de hemólise em um recém-nascido devido à dapsona no leite materno. A agranulocitose ocorre raramente quando a dapsona é usada sozinha, mas com mais frequência em regimes de combinação para profilaxia da malária. As anormalidades na formação de glóbulos brancos , incluindo anemia aplástica , são raras, embora sejam a causa da maioria das mortes atribuíveis à terapia com dapsona.
A metemoglobinemia ocorre em cerca de 15% dos pacientes tratados com dapsona de longo prazo em doses padrão (100 mg / dia). Apenas oxímetros especiais de comprimento de onda ( CO-oxímetros ) podem detectar metemoglobinemia diretamente. Quando há uma "lacuna de saturação" entre uma leitura baixa do oxímetro de pulso comum e um resultado alto da gasometria arterial , pode-se suspeitar de metemoglobinemia.
Fígado
Hepatite tóxica e icterícia colestática foram relatadas pelo fabricante. Estas reações tóxicas também podem ocorrer como parte da síndrome de hipersensibilidade à dapsona (uma forma de SCARs - ver acima) ou síndrome dapsona (ver abaixo). A dapsona é metabolizada pelo sistema do citocromo P450 , especificamente pelas isoenzimas CYP2D6 , CYP2B6 , CYP3A4 e CYP2C19 . Os metabólitos da dapsona produzidos pela isozima do citocromo P450 2C19 estão associados ao efeito colateral da metemoglobinemia da droga.
Pele
Quando usada topicamente, a dapsona pode causar irritação leve na pele, vermelhidão, pele seca, ardor e coceira. Quando usado junto com produtos de peróxido de benzoíla, pode ocorrer descoloração temporária da pele amarela ou laranja.
Síndrome de hipersensibilidade à dapsona
Reações de hipersensibilidade ocorrem em alguns pacientes. Essa reação pode ser mais frequente em pacientes recebendo terapia com vários medicamentos.
A reação sempre envolve uma erupção cutânea , também pode incluir febre , icterícia e eosinofilia , e é provável que seja uma manifestação da reação de SCARs, a saber, a síndrome de DRESS (ver acima). Em geral, esses sintomas ocorrerão nas primeiras seis semanas de terapia ou não ocorrerão, e podem ser melhorados pela corticoterapia .
Outros efeitos adversos
Outros efeitos adversos incluem náusea , cefaleia e erupção na pele (que são comuns) e insônia , psicose e neuropatia periférica . Os efeitos no pulmão ocorrem raramente e podem ser graves, embora sejam geralmente reversíveis.
Mecanismo de ação
Como antibacteriano , a dapsona inibe a síntese bacteriana do ácido di-hidrofólico , por meio da competição com o para-aminobenzoato pelo sítio ativo da di-hidropteroato sintase , inibindo assim a síntese do ácido nucleico. Embora estruturalmente distinto da dapsona, o grupo sulfonamida de drogas antibacterianas também funciona dessa maneira.
Como um antiinflamatório , a dapsona inibe o sistema citotóxico mediado por mieloperoxidase-H 2 O 2 -halide em polimorfonucleócitos. Como parte da explosão respiratória que os neutrófilos usam para matar as bactérias, a mieloperoxidase converte o peróxido de hidrogênio ( H
2O
2) em ácido hipocloroso (HOCl). O HOCl é o oxidante mais potente gerado pelos neutrófilos e pode causar danos significativos aos tecidos durante a inflamação. A dapsona detém a mieloperoxidase em uma forma intermediária inativa, inibindo reversivelmente a enzima. Isso evita o acúmulo de ácido hipocloroso e reduz os danos aos tecidos durante a inflamação. A inibição da mieloperoxidase também foi sugerida como um mecanismo poupador de neurônios para reduzir a inflamação em doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer e acidente vascular cerebral.
Acredita-se que os efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores da dapsona sejam seu mecanismo de ação no tratamento da dermatite herpetiforme .
A dapsona é um pó cristalino inodoro, branco a branco-cremoso, com um sabor ligeiramente amargo.
História
Descoberta
No início do século 20, o químico alemão Paul Ehrlich estava desenvolvendo teorias de toxicidade seletiva baseadas principalmente na capacidade de certos corantes de matar micróbios . Gerhard Domagk , que mais tarde ganharia o Prêmio Nobel por seus esforços, fez um grande avanço em 1932 com a descoberta do vermelho prontosil antibacteriano (sulfonamidochrysoidine). Uma investigação mais aprofundada sobre os produtos químicos envolvidos abriu o caminho para a sulfa droga e terapia com sulfona , primeiro com a descoberta da sulfanilamida , o agente ativo do prontosil, por Daniel Bovet e sua equipe no Instituto Pasteur (1935), depois com a dapsona independentemente por Ernest Fourneau na França e Gladwin Buttle no Reino Unido.
Uso proposto em medicamentos antimaláricos
A disseminação da malária resistente a medicamentos na África estimulou o desenvolvimento de novos medicamentos antimaláricos de baixo custo. O Plasmodium falciparum , uma das espécies de Plasmodium causadoras da malária, desenvolveu resistência tanto à cloroquina quanto à sulfadoxina / pirimetamina , dois dos tratamentos mais comuns para a malária. A artemisinina , outra droga antimalárica, foi desenvolvida na década de 1980, mas era cara demais para uso em larga escala. Isso levou a GlaxoSmithKline a desenvolver o Lapdap , um medicamento combinado que consiste em clorproguanil e dapsona. O Lapdap foi licenciado no Reino Unido a partir de outubro de 2003.
Uma vantagem do Lapdap é que o clorproguanil e a dapsona são medicamentos de baixo custo. Outra era que, por ser um medicamento combinado, era menos provável que causasse resistência aos medicamentos. No entanto, como a dapsona causa anemia hemolítica em pacientes com deficiência de G6PD e porque a deficiência de G6PD afeta 10-25% da população da África subsaariana, foi descoberto que o Lapdap não é seguro para uso na África. Ele estava disponível em muitos países africanos por quatro anos antes de a GlaxoSmithKline retirá-lo do mercado em fevereiro de 2008.
Gel de dapsona
Em alguns casos, foi relatado que a dapsona tratava eficazmente a acne, mas o risco de anemia hemolítica impedia que fosse amplamente utilizada para esse fim. Por muitos anos, os cientistas tentaram desenvolver uma formulação tópica de dapsona que fosse tão eficaz contra a acne quanto a dapsona oral, mas sem o efeito colateral da hemólise. Isso foi difícil de realizar porque a dapsona é altamente insolúvel em solventes aquosos. No início dos anos 2000, a QLT USA desenvolveu o Aczone, um gel de dapsona a 5% que se mostrou eficaz contra a acne sem causar declínios clinicamente significativos nos níveis de hemoglobina, mesmo em indivíduos com deficiência de G6PD. Em fevereiro de 2016, o FDA aprovou um gel de dapsona a 7,5%. Esta concentração mais alta tem a vantagem de uma aplicação uma vez ao dia, em comparação com a aplicação duas vezes ao dia da formulação a 5%.
Outros usos
A dapsona também tem uso como agente de cura na fabricação de tintas, adesivos, compósitos, revestimentos em pó e placas de circuito impresso.
Referências
links externos
- "Dapsone" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.