Enxaqueca hemiplégica familiar - Familial hemiplegic migraine
Enxaqueca hemiplégica familiar | |
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Especialidade | Neurologia |
A enxaqueca hemiplégica familiar ( FHM ) é um tipo autossômico dominante de enxaqueca hemiplégica que normalmente inclui fraqueza de metade do corpo que pode durar horas, dias ou semanas. Pode ser acompanhado por outros sintomas, como ataxia , coma e paralisia. Ataques de enxaqueca podem ser provocados por traumatismo craniano leve. Alguns casos de traumatismo craniano leve em pacientes com enxaqueca hemiplégica podem evoluir para edema cerebral tardio , uma emergência médica com risco de vida. A sobreposição clínica ocorre em alguns pacientes com FHM com ataxia episódica tipo 2 e ataxia espinocerebelar tipo 6,epilepsia infantil familiar benigna e hemiplegia alternada da infância .
São conhecidos três loci genéticos para FHM. O FHM1, que representa cerca de 50% dos pacientes com FHM, é causado por mutações em um gene que codifica a subunidade α do canal de cálcio do tipo P / Q , CACNA1A . O FHM1 também está associado à degeneração cerebelar. FHM2, que representa menos de 25% dos casos, é causado por mutações no Na+
/ K+
-ATPase gene ATP1A2 . FHM3 é um subtipo raro de FHM e é causado por mutações em um gene codificador da subunidade α do canal de sódio , SCN1A . Esses três subtipos não contabilizam todos os casos de FHM, sugerindo a existência de pelo menos um outro locus (FHM4).
Além disso, são observados casos não familiares de enxaqueca hemiplégica, denominada enxaqueca hemiplégica esporádica . Esses casos parecem ter as mesmas causas que os casos familiares e representam mutações de novo . Os casos esporádicos também são clinicamente idênticos aos casos familiares, com exceção da falta de história familiar conhecida de ataques.
sinais e sintomas
Os sinais de FHM se sobrepõem significativamente aos de enxaqueca com aura . Em suma, a FHM é tipificada pela enxaqueca com aura associada à hemiparesia e, na FHM1, degeneração cerebelar , que pode resultar em ataxia episódica ou progressiva . A FHM também pode apresentar os mesmos sinais de convulsões infantis familiares benignas e hemiplegia alternada da infância . Outros sintomas são consciência alterada (na verdade, alguns casos parecem relacionados a traumatismo cranioencefálico), nistagmo evocado pelo olhar e coma . Os sintomas da aura, como dormência e visão turva, geralmente persistem por 30 a 60 minutos, mas podem durar de semanas a meses. Um ataque se assemelha a um acidente vascular cerebral, mas ao contrário de um acidente vascular cerebral, resolve com o tempo. Esses sinais geralmente se manifestam pela primeira vez na primeira ou segunda década de vida.
Causas
Veja a seção equivalente no artigo principal sobre enxaqueca .
Acredita-se que as mutações FHM levem à suscetibilidade à enxaqueca, diminuindo o limiar para a geração de depressão alastrante cortical. As mutações FHM1 e FHM3 ocorrem em canais iônicos expressos em neurônios . Essas mutações podem levar aos neurônios hiper e hipoexcitáveis que podem estar subjacentes à depressão alastrante cortical. Como as mutações observadas em pacientes com FHM2 podem levar aos sintomas de FHM é ainda menos claro, já que o gene mutado em FHM2 é expresso principalmente em astrócitos . Uma proposta afirma que a despolarização dos astrócitos causada pela haploinsuficiência do ATP1A2 Na+
/ K+
-ATPase causa aumento da liberação de compostos como a adenosina de astrócitos. Esses compostos, então, interagem com os neurônios vizinhos, alterando sua excitabilidade e levando à depressão alastrante cortical e à enxaqueca.
Fisiopatologia
FHM1 ( CACNA1A )
O primeiro locus FHM descoberto foi o gene CACNA1A (originalmente denominado CACNL1A4 ), que codifica o canal de cálcio do tipo P / Q Ca V 2.1. Atualmente, 17 mutações neste canal são conhecidas (tabela 1), e essas mutações estão distribuídas por todo o canal. Algumas dessas mutações resultam em pacientes com degeneração cerebelar notável ou outra disfunção, incluindo uma mutação ( S218L ), que pode estar relacionada a respostas graves à concussão leve , até e incluindo edema cerebral retardado , coma e morte. Quinze desses mutantes receberam pelo menos algumas análises adicionais no nível eletrofisiológico para tentar determinar como eles podem levar ao fenótipo FHM1. A contradição na literatura está aumentando quanto ao resultado final dessas mutações na cinética do canal e na excitabilidade neuronal.
Um bom exemplo dessa contradição pode ser visto na literatura sobre a mutação R192Q . A primeira investigação dessa mutação, usando a isoforma de coelho do canal expresso em oócitos , descobriu que ela não alterava nenhuma propriedade medida do canal. Um relatório subsequente, usando canais humanos expressos em células HEK293 , encontrou uma pequena mudança hiperpolarizante no ponto médio para ativação, um resultado comum entre os mutantes FHM1. Essa mudança resulta em canais que se abrem em potenciais mais negativos, portanto, têm uma probabilidade de abertura mais alta do que canais de tipo selvagem na maioria dos potenciais. Este relatório também descobriu que o mutante R192Q produziu quase duas vezes mais corrente de célula inteira em comparação com os canais do tipo selvagem. Isso não se deve a uma mudança na condutância do canal único, mas a um aumento equivalente na densidade do canal. Um grupo subsequente notou que essa mutação está em uma região importante para a modulação por receptores acoplados à proteína G (GPCRs). A ativação de GPCR leva à inibição das correntes de Ca V 2.1 de tipo selvagem . As correntes do canal mutante R192Q também são diminuídas pela ativação do GPCR, mas em uma quantidade menor. Um grupo mais recente confirmou alguns desses resultados criando um mouse knock-in R192Q . Eles confirmaram que o mutante R192Q é ativado em potenciais mais negativos e que os neurônios que produzem esses canais têm uma corrente de célula inteira muito maior. Isso resultou em um conteúdo quântico muito maior (o número de pacotes de neurotransmissores liberados por potencial de ação ) e geralmente aumentou a liberação de neurotransmissores em neurônios que expressam R192Q em comparação com o tipo selvagem. Consequentemente, esses camundongos mutantes eram mais suscetíveis à depressão alastrante cortical do que seus homólogos do tipo selvagem. Os experimentos mais recentes com este mutante, entretanto, contradizem alguns desses resultados. Nos neurônios nocaute do Ca V 2.1 transfectados com canais humanos, as correntes do tipo P / Q de canais mutantes são realmente menores do que suas contrapartes do tipo selvagem. Eles também encontraram uma diminuição significativa no influxo de cálcio durante a despolarização, levando à diminuição do conteúdo quântico, em mutantes versus neurônios de expressão do tipo selvagem. Neurônios que expressam canais mutantes também foram menos capazes de mediar a entrada inibitória e têm correntes pós-sinápticas inibitórias menores através de canais do tipo P / Q. Mais testes com este e outros mutantes são necessários para determinar seu efeito final na fisiologia humana.
Mutação | Posição | Efeito | Signos cerebelares | Referência | |
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Nucleotide | Aminoácido | ||||
c.G575A | R192Q | D1S4 | Diminui a inibição mediada pela proteína G, ativa-se em potenciais mais negativos, aumenta a expressão, recuperação mais rápida da inativação. Em ratos: maior corrente, ativa-se em potenciais mais negativos, aumenta a liberação do transmissor | ? | |
c.G584A | R195K | D1S4 | Não | ||
c.C653T | S218L | D1S4-5 | Aumenta a permanência em subcondutâncias, ativa-se em potenciais mais negativos, diminui a inativação lenta, aumenta a inativação rápida | sim | |
c.G1748A | R583Q * | D2S4 | Ativa em potenciais mais negativos, decadência de corrente mais rápida, inativação mais rápida, recuperação mais lenta da inativação | sim | |
c.C1997T | T666M | D2-poro | Ativa em potenciais mais negativos, decaimento de corrente mais rápido, recuperação retardada de inativação, condutância de canal único menor, i * Po maior, recuperação mais lenta de inativação, inibição mediada por proteína G aumentada, carga de passagem diminuída (menos canais disponíveis para abrir) | sim | |
c.T2141C | V714A | D2S6 | Ativa em potenciais mais negativos, decadência de corrente mais rápida, recuperação mais rápida da inativação, diminui a expressão, recuperação mais rápida da inativação, aumenta a inibição mediada pela proteína G | Não | |
c.C2145G | D715E | D2S6 | Ativa em potenciais mais negativos, decadência de corrente mais rápida, inativação mais rápida | sim | |
c.A4003G | K1335E | D3S3-4 | Ativa em potenciais mais negativos, inativa em potenciais mais negativos, recuperação retardada da inativação, redução dependente de frequência aumentada | Não | |
c.G4037A | R1346Q | D3S4 | sim | ||
c.A4151G | Y1384C | D3S5 | sim | ||
c.G4366T | V1456L | D3-poro | Ativa em potenciais mais negativos, decadência de corrente mais lenta, recuperação mais lenta da inativação | Não | |
c.C4636T | R1546X ** | D4S1 | Corrente diminuída | sim | |
c.C4999T | R1667W | D4S4 | sim | ||
c.T5047C | W1683R | D4S4-5 | Ativa em potenciais mais negativos, inativa em potenciais mais negativos, recuperação retardada da inativação, redução dependente de frequência aumentada | sim | |
c.G5083A | V1695I | D4S5 | Recuperação lenta da inativação, aumento da redução dependente da frequência | Não | |
c.T5126C | I1709T | D4S5 | sim | ||
c.A5428C | I1810L | D4S6 | Ativa em potenciais mais negativos, recuperação mais rápida da inativação, expressão diminuída, recuperação mais rápida da inativação, inibição mediada pela proteína G aumentada | sim | |
*
** |
Também diagnosticado como ataxia espinocerebelar tipo 6 Também diagnosticado como ataxia episódica tipo 2 |
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Numeração de sequência de acordo com a sequência de referência NCBI NM_000068.2 . Os sinais cerebelares referem-se a achados de degeneração cerebelar ou ataxia no exame clínico. |
FHM2 ( ATP1A2 )
O segundo subtipo de enxaqueca hemiplégica familiar, FHM2 , é causado por mutações no gene ATP1A2 que codifica um Na+
/ K+
-ATPase . Este Na+
/ K+
-ATPase é fortemente expressa em astrócitos e ajuda a definir e manter seu potencial de reversão. Vinte e nove mutações conhecidas neste gene estão associadas ao FHM2 (tabela 2), muitas delas se agrupando na grande alça intracelular entre os segmentos 4 e 5 que abrangem a membrana (figura 1). Doze dessas mutações foram estudadas por expressão em células modelo. Todos, exceto um, mostraram perda completa da função ou diminuições mais complexas na atividade ATPase ou na sensibilidade ao potássio. Astrócitos que expressam essas bombas de íons mutantes terão potenciais de repouso muito mais elevados e acredita-se que causem doenças por meio de um mecanismo mal compreendido.
Mutação | Localização | Resultado fisiológico | Referências) |
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E174K | M2-3 | Sem mudança | |
T263M | M2-3 | ||
G301R | M3 | ||
T345A | M4-5 | Diminuição do influxo de K | |
T376M | M4-5 | ||
R383H | M4-5 | ||
T378N | M4-5 | ||
C515Y | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
R548H | M4-5 | ||
R593W | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
A606T | M4-5 | ||
G615R | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
V628M | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
R689Q | M4-5 | Redução do turnover catalítico | |
E700K | M4-5 | ||
D718N | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
M731T | M4-5 | Redução do turnover catalítico | |
R763H | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
L764P | M4-5 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
P796R | M5-6 | ||
M829R | M6-7 | ||
R834Q | M6-7 | ||
W887R | M7-8 | Perda de função (haploinsuficiência) | |
E902K | M7-8 | ||
935K_940SdelinsI | M8-9 | ||
R937P | M8-9 | ||
S966LfsX998 | M9 | ||
P979L | M9-10 | ||
X1021RextX28 | C-Terminus | ||
Numeração de acordo com a sequência de referência NCBI NM_000702.2 . |
FHM3 ( SCN1A )
O locus FHM3 final conhecido é o gene SCN1A , que codifica uma subunidade α do canal de sódio . O único estudo até agora que encontrou mutações neste gene descobriu a mesma mutação Q1489K em três das 20 famílias (15%) com 11 outras famílias (55%) já apresentando mutações em CACNA1A ou ATP1A2 . Esta mutação está localizada em uma região altamente conservada de uma alça intracelular conectando os domínios três e quatro. Esta mutação resulta em uma recuperação muito acelerada (duas a quatro vezes) da inativação em comparação com o tipo selvagem. Como esse canal é importante para a geração de potencial de ação em neurônios , espera-se que o mutante Q1489K resulte em neurônios hiperexcitáveis.
FHM4 (1q31)
O locus final para FHM mapeia para o braço q do cromossomo 1 . Vários genes candidatos atraentes ocorrem nesta área, embora nenhuma mutação neles tenha sido associada ao FHM4.
Outras associações genéticas
Um quarto gene associado a essa condição é a proteína transmembrana 2 rica em prolina ( gene PRRT2 ) - uma proteína axonal associada ao complexo de exocitose .
Um quinto gene associado a essa condição é o SLC4A4 , que codifica o cotransportador eletrogênico NaHCO 3 NBCe1.
Diagnóstico
O diagnóstico de FHM é feito de acordo com estes critérios:
- Dois ataques de cada um:
-
- Aura com fraqueza motora acompanhada por sintomas visuais reversíveis (luzes piscando, manchas, linhas, etc.), sintomas sensoriais reversíveis (alfinetes e agulhas, dormência, etc.) ou sintomas de fala
- Pelo menos duas ocorrências de:
- Um ou mais sintomas da aura que se desenvolvem ao longo de pelo menos 5 minutos
- Esses sintomas duram mais de 5 minutos e menos de 24 horas
- Cefaléia começando dentro de 60 minutos após o início da aura: Essas dores de cabeça podem durar de 4 a 72 horas, ocorrem em apenas um lado da cabeça, pulsam, são de intensidade moderada a grave e podem ser agravadas por atividades físicas comuns, como caminhar. Essas dores de cabeça também devem ser acompanhadas por náuseas / vômitos, fonofobia (evitação de som devido à hipersensibilidade) e / ou fotofobia (evitação de luz devido à hipersensibilidade).
- Pelo menos um parente próximo (primeiro ou segundo grau) com FHM
- Nenhuma outra causa provável
As formas esporádicas seguem os mesmos critérios diagnósticos, exceto história familiar.
Em todos os casos, os históricos da família e do paciente são usados para o diagnóstico. Técnicas de imagem cerebral, como ressonância magnética , tomografia computadorizada e SPECT , são usadas para procurar sinais de outras condições familiares, como CADASIL ou doença mitocondrial , e para evidências de degeneração cerebelar. Com a descoberta dos genes causadores, o sequenciamento genético também pode ser usado para verificar o diagnóstico (embora nem todos os loci genéticos sejam conhecidos).
Triagem
A triagem pré-natal geralmente não é feita para FHM, mas pode ser realizada se solicitada. Como a penetrância é alta, deve-se esperar que os indivíduos portadores de mutações desenvolvam sinais de FHM em algum momento da vida.
Gestão
Veja a seção equivalente no artigo principal sobre enxaqueca .
Pessoas com FHM são encorajadas a evitar atividades que possam desencadear seus ataques. Traumatismo cranioencefálico leve é um precipitante de ataque comum, então quem sofre de FHM deve evitar esportes de contato. A acetazolamida ou medicamentos padrão são frequentemente usados para tratar ataques, embora aqueles que levam à vasoconstrição devam ser evitados devido ao risco de acidente vascular cerebral .
Epidemiologia
A enxaqueca em si é um distúrbio muito comum, ocorrendo em 15–20% da população. A enxaqueca hemiplégica, seja familiar ou espontânea, é menos prevalente, com prevalência de 0,01% de acordo com um relato. As mulheres têm três vezes mais probabilidade de serem afetadas do que os homens.
Veja também
- Canalopatia
- Epilepsia de ausência infantil
- Paralisia periódica hipocalêmica
- Epilepsia mioclônica juvenil
- Hipertermia maligna
- Síndrome de Timothy
Referências
links externos
- Artigo GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Enxaqueca Hemiplégica Familiar
- "A Classificação Internacional de Distúrbios de Cefaleia, 2ª Edição" . Cefaléia . 24 (s1): 8–160. Maio de 2004. ISSN 1468-2982 .
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Fontes externas |