Loperamida - Loperamide
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| Dados clínicos | |
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| Pronúncia | / L oʊ p ɛr ə m aɪ d / |
| Nomes comerciais | Imodium, outros |
| Outros nomes | R-18553, cloridrato de loperamida ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682280 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 0,3% |
| Ligação proteica | 97% |
| Metabolismo | Fígado (extenso) |
| Meia-vida de eliminação | 9–14 horas |
| Excreção | Fezes (30-40%), urina (1%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.053.088 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 29 H 33 Cl N 2 O 2 |
| Massa molar | 477,05 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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A loperamida , vendida sob a marca Imodium , entre outros, é um medicamento usado para diminuir a frequência da diarreia . É frequentemente usado para esse fim em doenças inflamatórias do intestino e na síndrome do intestino curto . Não é recomendado para pessoas com sangue nas fezes , muco nas fezes ou febre. O medicamento é administrado por via oral.
Os efeitos colaterais comuns incluem dor abdominal, constipação , sonolência, vômitos e boca seca. Pode aumentar o risco de megacólon tóxico . A segurança da loperamida na gravidez não é clara, mas nenhuma evidência de dano foi encontrada. Ele parece ser seguro na amamentação . É um opioide sem absorção significativa do intestino e não atravessa a barreira hematoencefálica quando usado em doses normais. Ele age diminuindo as contrações dos intestinos .
A loperamida foi produzida pela primeira vez em 1969 e usada clinicamente em 1976. Ela está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . A loperamida está disponível como um medicamento genérico . Em 2017, era o 351º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 700 mil prescrições.
Usos médicos
A loperamida é eficaz no tratamento de vários tipos de diarreia. Isso inclui o controle da diarreia aguda inespecífica, diarreia leve do viajante , síndrome do intestino irritável, diarreia crônica devido à ressecção intestinal e diarreia crônica secundária à doença inflamatória intestinal. Também é útil para reduzir a produção de ileostomia . Os usos off-label da loperamida também incluem diarreia induzida por quimioterapia, especialmente relacionada ao uso de irinotecano .
A loperamida não deve ser usada como tratamento primário em casos de diarreia com sangue, exacerbação aguda de colite ulcerosa ou enterocolite bacteriana .
A loperamida é freqüentemente comparada ao difenoxilato . Estudos sugerem que a loperamida é mais eficaz e tem menos efeitos colaterais neurais.
Efeitos colaterais
As reações adversas medicamentosas mais comumente associadas à loperamida são constipação (que ocorre em 1,7–5,3% dos usuários), tontura (até 1,4%), náusea (0,7–3,2%) e cólicas abdominais (0,5–3,0%). Efeitos colaterais raros, porém mais graves, incluem megacólon tóxico, íleo paralítico , angioedema , anafilaxia / reações alérgicas, necrólise epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson , eritema multiforme , retenção urinária e insolação . Os sintomas mais frequentes de overdose de loperamida são sonolência, vômitos e dor abdominal ou queimação. Doses altas podem resultar em problemas cardíacos, como ritmos cardíacos anormais .
Contra-indicações
O tratamento deve ser evitado na presença de febre alta ou se as fezes estiverem com sangue . O tratamento não é recomendado para pessoas que podem ter efeitos negativos da constipação de rebote . Se houver suspeita de diarreia associada a organismos que podem penetrar nas paredes intestinais, como E. coli O157: H7 ou Salmonella , a loperamida é contra - indicada como tratamento primário. O tratamento com loperamida não é usado em infecções sintomáticas por C. difficile , pois aumenta o risco de retenção de toxinas e precipitação do megacólon tóxico.
A loperamida deve ser administrada com precaução a pessoas com insuficiência hepática devido à redução do metabolismo de primeira passagem . Além disso, deve-se ter cuidado ao tratar pessoas com HIV / AIDS avançado , pois casos de megacólon tóxico viral e bacteriano foram relatados. Se for observada distensão abdominal, a terapia com loperamida deve ser interrompida.
Crianças
O uso de loperamida em crianças menores de dois anos não é recomendado. Foram feitos relatos raros de íleo paralítico fatal associado a distensão abdominal . A maioria desses relatos ocorreu no contexto de disenteria aguda , overdose e com crianças muito pequenas com menos de dois anos de idade. Uma revisão da loperamida em crianças menores de 12 anos constatou que eventos adversos graves ocorreram apenas em crianças menores de três anos. O estudo relatou que o uso de loperamida deve ser contra-indicado em crianças menores de 3 anos, com doenças sistêmicas, desnutridas, moderadamente desidratadas ou com diarreia com sangue. Em 1990, todas as formulações para crianças do antidiarreico loperamida foram proibidas no Paquistão .
Gravidez e amamentação
A loperamida não é recomendada no Reino Unido para uso durante a gravidez ou por mães que amamentam . Nos EUA, a loperamida é classificada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como categoria de gravidez C. Os estudos em modelos de ratos não mostraram teratogenicidade , mas não foram realizados estudos suficientes em humanos. Um estudo prospectivo controlado de 89 mulheres expostas à loperamida durante o primeiro trimestre de gravidez não mostrou risco aumentado de malformações. Este, no entanto, foi apenas um estudo com um tamanho de amostra pequeno. A loperamida pode estar presente no leite materno e não é recomendada para mães que amamentam.
Interações medicamentosas
A loperamida é um substrato da glicoproteína-P ; portanto, a concentração de loperamida aumenta quando administrada com um inibidor da glicoproteína-P. Os inibidores da glicoproteína P comuns incluem quinidina , ritonavir e cetoconazol . A loperamida é capaz de diminuir a absorção de alguns outros medicamentos. Como exemplo, as concentrações de saquinavir podem diminuir pela metade quando administrado com loperamida.
A loperamida é um agente antidiarreico, que diminui a movimentação intestinal. Assim, quando combinado com outros medicamentos antimotilidade, o risco de constipação aumenta. Essas drogas incluem outros opioides , anti-histamínicos , antipsicóticos e anticolinérgicos .
Mecanismo de ação
A loperamida é um receptor de opióide agonista e actua sobre os receptores de opide no plexo mientérico do intestino grosso. Atua como a morfina , diminuindo a atividade do plexo mioentérico, o que diminui o tônus da musculatura lisa longitudinal e circular da parede intestinal. Isso aumenta o tempo que o material permanece no intestino, permitindo que mais água seja absorvida da matéria fecal. Também diminui os movimentos da massa colônica e suprime o reflexo gastrocólico .
A circulação da loperamida na corrente sanguínea é limitada de duas maneiras. O efluxo pela glicoproteína P na parede intestinal reduz a passagem da loperamida e a fração de cruzamento da droga é então reduzida ainda mais por meio do metabolismo de primeira passagem pelo fígado. A loperamida se metaboliza em um composto semelhante ao MPTP , mas é improvável que exerça neurotoxicidade.
Barreira hematoencefalica
O efluxo pela glicoproteína P também impede que a loperamida circulante atravesse efetivamente a barreira hematoencefálica, de modo que geralmente só pode antagonizar os receptores muscarínicos no sistema nervoso periférico e atualmente tem uma pontuação de um na escala de carga cognitiva anticolinérgica. A administração simultânea de inibidores da glicoproteína P, como a quinidina, potencialmente permite que a loperamida atravesse a barreira hematoencefálica e produza efeitos semelhantes aos da morfina. Foi constatado que a loperamida tomada com quinidina produz depressão respiratória, indicativa de ação opióide central.
A loperamida demonstrou causar uma dependência física leve durante os estudos pré-clínicos, especificamente em camundongos, ratos e macacos rhesus. Foram observados sintomas de abstinência leve de opiáceos após a interrupção abrupta do tratamento de longo prazo de animais com loperamida.
Quando originalmente aprovada para uso médico nos Estados Unidos, a loperamida foi considerada um narcótico e foi incluída na Lista II do Ato de Substâncias Controladas de 1970. Foi transferida para a Lista V em 17 de julho de 1977 e, em seguida, descontrolada em 3 de novembro de 1982.
História
O cloridrato de loperamida foi sintetizado pela primeira vez em 1969 por Paul Janssen da Janssen Pharmaceutica em Beerse , Bélgica, após descobertas anteriores do cloridrato de difenoxilato (1956) e citrato de fentanil (1960).
Os primeiros relatórios clínicos sobre a loperamida foram publicados em 1973 no Journal of Medicinal Chemistry, sendo o inventor um dos autores. O nome do teste foi "R-18553". O óxido de loperamida tem um código de pesquisa diferente: R-58425.
O ensaio contra o placebo foi conduzido de dezembro de 1972 a fevereiro de 1974, e seus resultados foram publicados em 1977 no Gut , uma edição da British Society of Gastroenterology .
Em 1973, a Janssen começou a promover a loperamida sob a marca Imodium. Em dezembro de 1976, a Imodium obteve a aprovação do FDA dos EUA .
Durante a década de 1980, o Imodium tornou-se o antidiarreico de prescrição mais vendido nos Estados Unidos.
Em março de 1988, a McNeil Pharmaceutical começou a vender loperamida como medicamento sem receita sob a marca Imodium AD.
Na década de 1980, a loperamida também existia na forma de gotas (Imodium Drops) e xarope. Inicialmente, era destinado ao uso infantil, mas a Johnson & Johnson retirou-o voluntariamente do mercado em 1990 depois que 18 casos de íleo paralítico (resultando em seis mortes) foram registrados no Paquistão e relatados pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Nos anos seguintes (1990-1991), os produtos contendo loperamida foram restritos para uso por crianças em vários países (variando de dois a cinco anos de idade).
No final da década de 1980, antes de a patente dos EUA expirar em 30 de janeiro de 1990, McNeil começou a desenvolver Imodium Advanced contendo loperamida e simeticona para o tratamento de diarreia e gases . Em março de 1997, a empresa patenteou essa combinação. A droga foi aprovada em junho de 1997 pelo FDA como Imodium Multi-Symptom Relief na forma de comprimido mastigável. Uma formulação caplet foi aprovada em novembro de 2000.
Em novembro de 1993, a loperamida foi lançada como um comprimido de desintegração oral baseado na tecnologia Zydis .
Em 2013, a loperamida na forma de comprimidos de 2 mg foi adicionada à Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS .
Em 2020, foi descoberto por pesquisadores da Universidade Goethe que a loperamida era eficaz em matar células de glioblastoma .
Sociedade e cultura
Economia
A loperamida é vendida como um medicamento genérico . Em 2016, o Imodium foi um dos medicamentos de venda livre de marca mais vendidos na Grã-Bretanha, com vendas de GB £ 32,7 milhões .
Nomes de marcas
A loperamida foi originalmente comercializada como Imodium, e muitas marcas genéricas são vendidas.
Uso off-label / não aprovado
A loperamida costuma ser considerada como tendo um risco relativamente baixo de uso indevido. Em 2012, nenhum relato de abuso de loperamida foi feito. Em 2015, entretanto, foram publicados relatos de casos de uso de loperamida em doses extremamente altas. A intenção primária dos usuários é controlar os sintomas de abstinência de opióides, como diarreia, embora uma pequena parte obtenha efeitos psicoativos nessas doses mais altas. Nessas doses mais altas ocorre a penetração no sistema nervoso central e o uso em longo prazo pode levar à tolerância, dependência e abstinência na cessação abrupta. Apelidando-o de " metadona do homem pobre ", os médicos alertaram que o aumento das restrições à disponibilidade de opioides prescritos em resposta à epidemia de opioides estavam levando os usuários recreativos a recorrer à loperamida como um tratamento de venda livre para os sintomas de abstinência. O FDA respondeu a esses avisos conclamando os fabricantes de medicamentos a limitar voluntariamente o tamanho da embalagem da loperamida por razões de segurança pública. No entanto, não há restrição de quantidade quanto ao número de embalagens que podem ser compradas, e a maioria das farmácias não se sente capaz de restringir sua venda, portanto, não está claro se esta intervenção terá algum impacto sem regulamentação adicional para colocar loperamida atrás do balcão. Desde 2015, vários relatórios de cardiotoxicidade às vezes fatal devido ao abuso de loperamida em altas doses foram publicados.
O uso da droga foi sugerido para sexo anal como uma forma de se manter limpo.
Veja também
- Metilnaltrexona , outro antagonista opioide de ação periférica, é semelhante ao naloxegol lopers (indicado para reduzir a constipação induzida por opioide sem afetar muito a analgesia).
- O naloxegol , um antagonista opioide de ação periférica, é indicado para reduzir a constipação induzida por opioide sem afetar muito a analgesia. Como tal, pode ser considerada a antítese do agonista opiáceo de ação periférica loperamida.
- Simeticona , um silicone não relacionado a opioides, é combinado com loperamida em algumas formulações. É um agente anti-espuma usado para reduzir o inchaço, o desconforto ou a dor causada pelo excesso de gás.
Referências
links externos
- "Loperamida" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Mistura de cloridrato de loperamida com simeticone" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.