Xilazina - Xylazine

Xilazina

Dados clínicos
Nomes comerciais	Rompun, Anased, Sedazine, Chanazine
AHFS / Drugs.com	Nomes de medicamentos internacionais
Vias de administração	Por via oral , inalação ou injeção (intravenosa, intramuscular ou subcutânea)
Código ATCvet
Status legal
Status legal
Identificadores
Nome IUPAC N- (2,6-Dimetilfenil) -5,6-di-hidro- 4H -1,3-tiazin-2-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.028.093
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 12 H 16 N 2 S
Massa molar	220,33 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS N \ 1 = C (\ SCCC / 1) Nc2c (cccc2C) C
InChI InChI = 1S / C12H16N2S / c1-9-5-3-6-10 (2) 11 (9) 14-12-13-7-4-8-15-12 / h3,5-6H, 4,7- 8H2,1-2H3, (H, 13,14) N Chave: BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N N
NY (o que é isso?) (verificar)

A xilazina é um análogo da clonidina e um agonista da classe α ₂ do receptor adrenérgico . É usado para sedação , anestesia , relaxamento muscular e analgesia em animais como cavalos, gado e outros mamíferos não humanos. Os veterinários também usam a xilazina como emético , especialmente em gatos.

Na anestesia veterinária , a xilazina é freqüentemente usada em combinação com a cetamina . É vendido sob várias marcas em todo o mundo, principalmente com a marca Bayer Rompun. Também é comercializado como Anased, Sedazine e Chanazine. As interações medicamentosas variam em diferentes animais.

Tornou-se uma droga de abuso , principalmente nos Estados Unidos , onde é desviada de estoques usados ​​por veterinários equinos e usada como agente cortante de heroína .

Usos médicos

A xilazina é freqüentemente usada como sedativo, relaxante muscular e analgésico. É freqüentemente usado no tratamento do tétano . A xilazina é muito semelhante a drogas como a fenotiazina , os antidepressivos tricíclicos e a clonidina. Como anestésico, é normalmente usado em conjunto com a cetamina. A xilazina parece reduzir a sensibilidade à insulina e a captação de glicose em humanos. A ioimbina tem sido usada para diminuir os níveis de glicose para um nível saudável. Em ambientes clínicos, a ioimbina pode reverter os efeitos adversos da xilazina se administrada por via intravenosa na dosagem de 0,5 mL / 20 libras logo após a administração da xilazina.

Efeitos colaterais

A overdose de xilazina é geralmente fatal em humanos. Por ser usado como adulterante de medicamentos , os sintomas causados ​​pelos medicamentos que acompanham a administração da xilazina variam entre os indivíduos.

Os efeitos colaterais mais comuns em humanos associados à administração de xilazina incluem bradicardia , depressão respiratória , hipotensão , hipertensão transitória secundária à estimulação do nervo vago e outras alterações no débito cardíaco. A xilazina diminui significativamente a frequência cardíaca em animais que não foram medicados com medicamentos que apresentam efeitos anticolinérgicos . A diminuição da frequência cardíaca impacta diretamente o fluxo aórtico . A bradicardia causada pela administração de xilazina é efetivamente evitada pela administração de atropina ou glicopirrolato . As arritmias associadas à xilazina incluem outros sintomas, como bloqueio sinoatrial , bloqueio atrioventricular , dissociação AV e arritmia sinusal .

A administração de xilazina pode causar diabetes mellitus e hiperglicemia . Outros possíveis efeitos colaterais que podem ocorrer são arreflexia , astenia , ataxia , visão turva, desorientação , tontura, sonolência, disartria , dismetria , desmaio, hiporreflexia , fala arrastada, sonolência , cambaleando, coma , apnéia , respiração superficial, sonolência, contração ventricular prematura , taquicardia , miose e boca seca. Raramente ocorrem hipotonia , boca seca, incontinência urinária e alterações eletrocardiográficas inespecíficas do segmento ST . Foi relatado que a duração dos sintomas após a sobredosagem humana é de 8 a 72 horas. Mais pesquisas são necessárias para categorizar os efeitos colaterais que ocorrem quando a xilazina é usada em conjunto com a heroína e a cocaína.

O uso crônico está associado à deterioração física, dependência, abscessos e ulceração da pele , que podem ser fisicamente debilitantes e dolorosos. A hipertensão seguida de hipotensão, bradicardia e depressão respiratória reduzem a oxigenação dos tecidos da pele. Assim, o uso crônico da xilazina pode progredir no déficit de oxigenação da pele, levando à grave ulceração cutânea. A oxigenação cutânea mais baixa está associada à cicatrização prejudicada de feridas e a uma maior chance de infecção. As úlceras podem ter um odor característico e exsudar pus. Em casos graves, as amputações devem ser realizadas nas extremidades afetadas.

Overdose

As doses conhecidas de xilazina que produzem toxicidade e fatalidade em humanos variam de 40 a 2.400 mg. Doses pequenas podem produzir toxicidade e doses maiores podem sobreviver com assistência médica. A concentração não fatal no sangue ou plasma varia de 0,03 a 4,6 mg / L. Em casos fatais, a concentração de xilazina no sangue varia de vestígios a 16 mg / L. É relatado que não existe uma concentração segura ou fatal definida de xilazina devido à significativa sobreposição entre as concentrações sanguíneas não fatais e pós-morte da xilazina.

Atualmente, não existe um antídoto específico para tratar humanos com overdose de xilazina. A hemodiálise tem sido sugerida como forma de tratamento, mas geralmente é desfavorável devido ao grande volume de distribuição da xilazina. Além disso, devido à falta de pesquisas em humanos, não há exames padronizados para determinar se ocorreu uma overdose. A detecção de xilazina em fluidos biológicos em humanos envolve vários métodos de triagem, como exames de urina, cromatografia de camada fina (TLC), espectrometria de massa de cromatografia gasosa (GC-MS), Laboratórios Remedi HS Bio-Rad e espectrometria de massa de cromatografia líquida (LC -EM).

Vários medicamentos têm sido usados ​​como intervenção terapêutica de suporte, como lidocaína , naloxona , tiamina , lorazepam , vecurônio , etomidato , propofol , tolazolina , ioimbina, atropina, orciprenalina , metoclopramida , ranitidina , metoproligação , enoxaparina , flucloxacilina , olhos e flucloxacilina , ambos com solução salina . Os efeitos da xilazina também são revertidos pelos analépticos 4-aminopiridina , doxapram e cafeína , que são antagonistas fisiológicos dos depressores do sistema nervoso central. A combinação de ioimbina e 4-aminopiridina em um esforço para antagonizar a xilazina é superior em comparação com a administração de qualquer uma dessas drogas individualmente devido à redução do tempo de recuperação. Iniciativas de pesquisa podem ser necessárias para padronizar o tratamento e determinar medidas eficazes para identificar o uso crônico de xilazina e intoxicação.

O tratamento após a sobredosagem com xilazina deve envolver principalmente a manutenção da função respiratória e da pressão arterial. Em casos de intoxicação, os médicos recomendam infusão intravenosa de fluidos, atropina e observação hospitalar. Casos graves podem exigir intubação endotraqueal , ventilação mecânica , lavagem gástrica , carvão ativado , cateterismo vesical , monitoramento eletrocardiográfico (ECG) e hiperglicemia. Os médicos geralmente recomendam qual tratamento de desintoxicação deve ser usado para controlar uma possível disfunção envolvendo órgãos altamente perfundidos , como o fígado e os rins.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Síntese de xilazina adaptada de Elliot et al., 1986.

A xilazina é um potente agonista adrenérgico α2 . Quando a xilazina e outros agonistas do receptor adrenérgico α2 são administrados, eles se distribuem por todo o corpo em 30 a 40 minutos. Devido à natureza altamente lipofílica da xilazina, ela estimula diretamente os receptores α2 centrais, bem como os adrenoceptores α periféricos em uma variedade de tecidos. Como agonista, a xilazina leva a uma diminuição da neurotransmissão de norepinefrina e dopamina no sistema nervoso central. Ele faz isso imitando a norepinefrina ao se ligar a autorreceptores de superfície pré-sináptica , o que leva à inibição por feedback da norepinefrina.

A xilazina também atua como um inibidor do transporte, suprimindo a função de transporte da norepinefrina por meio da inibição competitiva do transporte do substrato. Consequentemente, a xilazina aumenta significativamente o Km e não afeta a Vmax . Isso provavelmente ocorre por interação direta em uma área que se sobrepõe ao local de ligação do antidepressivo. Por exemplo, a xilazina e a clonidina suprimem a captação de MIBG, um análogo da norepinefrina, em células de neuroblastoma . A xilazina possui afinidades variadas para os receptores colinérgicos , serotonérgicos , dopaminérgicos , adrenérgicos α1 , H2-histaminérgicos e opiáceos . Sua estrutura química se assemelha muito às fenotiazinas , antidepressivos tricíclicos e clonidina.

Farmacocinética

A xilazina é absorvida, metabolizada e eliminada rapidamente. A xilazina pode ser inalada ou administrada por via intravenosa, intramuscular , subcutânea ou oral, por si mesma ou em conjunto com outros anestésicos, como cetamina, barbitúricos , hidrato de cloral e halotano , a fim de fornecer efeitos anestésicos confiáveis. A via de administração mais comum é a injeção . O medicamento é usado como anestésico veterinário e a dose recomendada varia entre as espécies.

A ação da xilazina pode ser observada geralmente 15 a 30 minutos após a administração e o efeito sedativo pode continuar por 1–2 horas e durar até 4 horas. Assim que a xilazina ganha acesso ao sistema vascular, ela é distribuída no sangue, permitindo que a xilazina perfunda órgãos-alvo, incluindo coração, pulmões, fígado e rins. Em casos não fatais, as concentrações plasmáticas sanguíneas variam de 0,03 a 4,6 mg / L. A xilazina se difunde amplamente e penetra na barreira hematoencefálica , como seria de se esperar devido à natureza sem carga e lipofílica do composto.

A xilazina é metabolizada pelas enzimas hepáticas do citocromo P450 . Quando chega ao fígado, a xilazina é metabolizada e segue para os rins para ser excretada na urina. Cerca de 70% de uma dose é excretada pela urina. Assim, a urina pode ser usada na detecção da administração de xilazina porque contém muitos metabólitos , que são os principais alvos e produtos na urina. Dentro de algumas horas, a xilazina diminui para níveis indetectáveis. Outros fatores também podem impactar significativamente a farmacocinética da xilazina, incluindo sexo, nutrição, condições ambientais e doenças anteriores.

História

A xilazina foi descoberta como um agente anti - hipertensivo em 1962 por Farbenfabriken Bayer em Leverkusen, Alemanha. Os resultados dos primeiros estudos clínicos em humanos confirmaram que a xilazina tem vários efeitos depressores do sistema nervoso central . A administração de xilazina é usada para sedação, anestesia, relaxamento muscular e analgesia. Causa uma redução significativa da pressão arterial e da frequência cardíaca em voluntários saudáveis. Devido a efeitos colaterais perigosos, incluindo hipotensão e bradicardia , a xilazina não foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para uso humano. Como resultado, o mecanismo de ação da xilazina em humanos permanece desconhecido.

A xilazina foi aprovada pelo FDA para uso veterinário e agora é usada como tranquilizante animal . Nos Estados Unidos, xilazina só foi aprovado pelo FDA para uso veterinário como, analgésico e relaxante muscular sedativo em cães, gatos, cavalos, alces, cervos de fallow , veados , veados sika , e veados de cauda branca . Os efeitos sedativos e analgésicos da xilazina estão relacionados à depressão do sistema nervoso central. O efeito relaxante muscular da xilazina inibe a transmissão de impulsos neurais no sistema nervoso central.

Em pesquisas científicas, a xilazina é um componente do anestésico mais comum, a cetamina-xilazina, usada em ratos, camundongos, hamster e porquinhos-da-índia. Os relatos das ações e usos da xilazina em animais foram relatados no final da década de 1960 e início da década de 1970.

Uso recreativo

Desde o início dos anos 2000, a xilazina se tornou popular como uma droga de abuso nos Estados Unidos e em Porto Rico. O nome da rua da xilazina em Porto Rico é Anestesia de Caballo , que se traduz aproximadamente como “anestésico para cavalos”.

Os usuários de xilazina são mais propensos a serem do sexo masculino, com menos de 30 anos, morar em uma área rural e injetar xilazina em vez de inalar. A xilazina tem consequências comportamentais semelhantes às da heroína, por isso é comumente usada como adulterante. A xilazina também é freqüentemente encontrada em speedball. A combinação de heroína e xilazina produz uma alta mais forte do que a administração de heroína sozinha. O uso concomitante de xilazina com speedball pode potencializar ou prolongar os efeitos dessas drogas, o que pode levar a consequências adversas.

Carruthers et al. em 1979 relatou o primeiro caso de toxicidade por xilazina em um homem de 34 anos, que se automedicou para insônia com injeção de 1 g de xilazina. Foi relatada intoxicação intencional por ingestão, inalação ou injeção de xilazina. A via intravenosa é a via de administração mais comum para aqueles que abusam da heroína ou da xilazina por recreação. Em Porto Rico, a xilazina aumentou em popularidade. Seu uso foi associado a um alto número de mortes de presidiários na Instituição Correcional Guerrero em Aguadilla, Porto Rico, de 2002 a 2008.

Quando usada como droga de abuso em humanos, a frequência da dosagem depende de fatores sociais ou econômicos, bem como da resposta subjetiva de cada usuário às propriedades viciantes da xilazina.

Os motivos que podem explicar porque esse medicamento se tornou cada vez mais popular ainda são desconhecidos. Mais pesquisas são necessárias para obter mais informações sobre a distribuição da xilazina no corpo, sintomas físicos, tratamentos potenciais e fatores preditivos para o uso crônico.

Uso veterinário

Em animais, a xilazina pode ser administrada por via intramuscular ou intravenosa . Como um anestésico veterinário, a xilazina é normalmente administrada apenas uma vez para o efeito pretendido, antes ou durante procedimentos cirúrgicos.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais em animais incluem hipertensão transitória, hipotensão e depressão respiratória. Além disso, a diminuição da sensibilidade do tecido à insulina leva à hiperglicemia induzida pela xilazina e à redução da captação e utilização de glicose pelos tecidos. A duração dos efeitos em animais dura até 4 horas.

Farmacocinética

Em cães, ovelhas, cavalos e gado, a meia-vida é muito curta, de apenas 1,21 a 5,97 minutos. A eliminação completa das meias-vidas pode levar até 23,11 minutos em ovelhas e até 49,51 minutos em cavalos. Em ratos jovens, a meia-vida é de uma hora. A xilazina tem um grande volume de distribuição (Vd). O Vd é 1,9-2,5 para cavalos, gado, ovelhas e cães. Embora as concentrações plasmáticas máximas sejam atingidas em 12-14 minutos em todas as espécies, a biodisponibilidade varia entre as espécies. A meia-vida depende da idade do animal, pois a idade está relacionada à duração prolongada da anestesia e ao tempo de recuperação. A toxicidade ocorre com a administração repetida, visto que a depuração metabólica do fármaco costuma ser calculada em 7 a 9 vezes a meia-vida, que é de 4 a 5 dias para a depuração da xilazina.

Referências

Leitura adicional