Condições associadas à enteropatia sensível ao glúten - Gluten-sensitive enteropathy–associated conditions

As condições associadas à enteropatia sensível ao glúten são comorbidades ou complicações de distúrbios gastrointestinais relacionados ao glúten (isto é, enteropatia sensível ao glúten ou GSE). GSE tem sintomas principais tipicamente restritos ao intestino e tecidos associados; no entanto, há uma grande variedade de condições associadas. Estes incluem distúrbios intestinais ( diarreia , constipação , intestino irritável), gastroenterite eosinofílica e aumento da gravidade da doença celíaca (DC). Com alguma doença de início precoce e uma grande porcentagem de doença de início tardio, outros distúrbios aparecem antes do diagnóstico celíaco ou respostas alérgicas (IgE ou IgA, IgG) acentuadamente aumentadas na GSE. Muitos desses distúrbios persistem com uma dieta estritamente sem glúten (dieta GF ou GFD) e, portanto, são independentes da doença celíaca após o desencadeamento. Por exemplo, a tireoidite autoimune é um achado comum na GSE.

No entanto, a associação de GSEs com doenças não se limita a doenças autoimunes comuns. A doença celíaca foi encontrada com frequência aumentada no acompanhamento de muitas doenças autoimunes, algumas raras. Causas complexas de doenças autoimunes freqüentemente demonstram apenas uma fraca associação com a doença celíaca. A frequência de GSE é normalmente em torno de 0,3 a 1% e o risco ao longo da vida dessa forma de sensibilidade ao glúten aumenta com a idade, possivelmente tão alto quanto 2% para pessoas com mais de 60 anos de idade. Isso coincide com o período da vida em que as doenças autoimunes de início tardio também aumentam de frequência.

Estudos genéticos indicam que a doença celíaca se liga geneticamente a loci compartilhados por ligação com outras doenças auto-imunes. Essas ligações podem ser coincidentes com a forma como a doença sintomática é selecionada em uma população amplamente assintomática.

Distúrbios sanguíneos associados

Deficiências

Avitaminose . A avitaminose causada pela má absorção no GSE pode resultar no declínio das vitaminas lipossolúveis e da vitamina B, bem como na má absorção de ácidos graxos essenciais . Isso pode causar uma grande variedade de problemas secundários. A hipocalcinemia também está associada à GSE. No GSE tratado, as restrições na dieta, bem como a absorção reduzida como resultado de danos prolongados, podem resultar em deficiências pós-tratamento.

  • Vitamina A - A má absorção de vitamina A foi observada na doença celíaca. e foi sugerido que os cânceres de esôfago associados a GSE podem estar relacionados à deficiência de vitamina A
  • Deficiência de folato - acredita-se que a deficiência de folato seja primária para as seguintes condições secundárias:
  • Deficiência de B 6 . A deficiência de vitamina B 6 pode resultar em neuropatias e aumento da sensibilidade à dor. pode explicar algumas das neuropatias periféricas, dor e depressão associadas ao GSE.
  • Deficiência de B 12
  • Deficiência de vitamina D. A deficiência de vitamina D pode resultar em osteopenia e osteoporose
  • Vitamina K - A doença celíaca foi identificada em pacientes com um padrão de sangramento que o tratamento com vitamina K aumentou os níveis de protrombina .
  • Vitamina E - a deficiência de vitamina E pode levar a problemas do SNC e possivelmente associada à miopatia

Deficiências minerais . GSE está associado às seguintes deficiências minerais:

  • Cálcio - hipocalcemia causando oesteopenia
  • Magnésio - hipomagnesemia, pode levar a anormalidades da paratireoide.
  • Ferro - anemia por deficiência de ferro
  • Fósforo - hipofosfatemia, causando Oesteopenia
  • Zinco - acredita-se que as deficiências de zinco estejam associadas ao aumento do risco de carcinoma de esôfago
  • Cobre - deficiência
  • Deficiência de selênio - As deficiências de selênio e zinco podem desempenhar um papel no aumento do risco de câncer. A deficiência de selênio também pode ser um fator agravante para hipertireoidismo autoimune (doença de Graves).

Fatores sanguíneos

  • Carnitina - deficiência.
  • Prolactina - deficiência (infância).
  • homocisteína - excesso.

Anemia

A anemia megaloblástica (MA) está associada à GSE e acredita-se que seja o resultado da deficiência de B 12 e folato. Na GSE, parece estar associado ao fenótipo sem IgA. Ao contrário de outras formas de anemia megaloblástica , GSEA MA não é uma forma de gastrite autoimune.

Anemia perniciosa (PA). A anemia perniciosa está associada à GSE e acredita-se que resulte principalmente de fenômenos de má absorção.

Anemia por deficiência de ferro . A anemia ferropriva (ADF) pode ser o único sintoma de DC, detectada na DC subclínica e é acompanhada por uma diminuição nos níveis de ferritina sérica. Isso pode causar problemas de adição (consulte: sintomas de IDA e certas condições como Paterson-Brown Kelly (Plummer-Vinson) . Considerando que IDA é corrigido na dieta de GF, doenças refratárias ou malignidades sensíveis ao glúten podem causar IDA persistente.

Anormalidades de coagulação

O tromboembolismo é uma complicação bem descrita da DII, com uma incidência clínica de até 6% e um risco três vezes maior de doença, e a mutação do Fator V Leiden aumenta ainda mais o risco de trombose venosa. Estudos recentes descrevem a co-ocorrência de doença celíaca, na qual a DII é comum na trombose venosa.

Dermatite

Um estudo de pacientes com dermatite herpetiforme ou doença celíaca revelou significativamente mais glúten no sangue do que os controles. Isso aumenta o risco de asma, anafilaxia e condições dermatológicas.

Dermatite herpetiforme

Triticeae glúten são a principal causa da dermatite herpetiforme (DH). A transglutaminase epidérmica (eTG) está relacionada ao tTG e é o autoantígeno da DH. Parece que todos os pacientes com DH têm ou são suscetíveis à DC em ingestão de trigo. Na DC, a DH é relativamente rara ou subdiagnosticada com cerca de 5% dos pacientes com DH. A estomatite aftosa é uma lesão bucal comum encontrada na doença celíaca.

Atopia, urticária, eczema

Urticária crônica foi observada em alguns casos de DC. e são provavelmente o resultado de alergias fortuitas ao trigo ou alergias secundárias ao GSE. Descobriu-se que os distúrbios de atopia são mais comuns em celíacos e em parentes de primeiro grau. A doença celíaca está associada a uma série de condições epidérmicas, incluindo psoríase

Dermatite rara

Prurigo nodularis . Prurigo nodularis foi identificado com doença celíaca. Síndrome de Rothmund-Thomson . A síndrome de Rothmund-Thomson, ou poiquiloderma congênita , é um distúrbio raro, geralmente atribuído a mutações do gene helicase RECQL4 em 8q 24 com características que incluem fotossensibilidade ealterações cutâneas poiquilodermatosas , etc., e foi relatado em um paciente celíaco.

Alopecia areata

Descobriu-se que a GSE está associada à alopecia areata (calvície irregular), ao passo que o recrescimento não ocorre necessariamente em uma dieta sem glúten.

Desordens endócrinas

Tiroidose autoimune

[Seção em construção] Doença de sepultura, tireoidite de Hashimoto . A doença de Grave e a tireoidite de Hashimoto estão muito aumentadas em pacientes com DC. A doença de Grave é um hipertireoidismo autoimune, pois GSE é um potenciador de doença autoimune, mas a DG é mais comumente encontrada e a avitaminose de selênio e outros minerais pode ser um fator neste aumento.

Diabetes

Tipo 1 (início juvenil) . A incidência de diabetes tipo 1 juvenil (T1D) é de cerca de 1: 500 na população dos Estados Unidos e é o resultado de dano autoimune às células das ilhotas de Langerhans no pâncreas. O nível de T1D de início adulto mais T1D / T2D ambíguo é desconhecido. Não está claro o quão grande é o papel de Triticeae em T1D, que também mostra uma forte ligação com DQ2.5 e DQ8. O diabetes tipo 1 infantil (masculino) aumenta o risco de GSE e vice-versa e agora parece que o GSE precede o DM1 em muitos casos e uma busca ativa por doença celíaca em pacientes com diabetes juvenil precoce revelou que a dieta de GF resultou em algumas melhorias. Uma alta frequência de pacientes com diabetes tem anticorpos anti-transglutaminase junto com níveis aumentados de células T específicas do glúten em pacientes com DM1. Do ponto de vista evolutivo, é difícil explicar a alta associação de T1D e DQ2.5 dada a natureza seletiva negativa da doença na população europeia do noroeste, dado o número de estudos que sugerem que os haplótipos "Super B8" estão sob seleção positiva, e parece ser o tipo HLA mais característico em europeus do noroeste, indicando uma história natural avançada do haplótipo. Uma globulina de armazenamento de T. aesitivum , Glb-1 (locus), foi identificada que é semelhante à proteína de amendoim hipersensibilizante Ara h 1 e outras proteínas de hipersensibilização de plantas conhecidas. Os anticorpos para esta proteína se correlacionaram com os níveis de infiltração de linfócitos nas regiões das ilhotas do pâncreas. Os vírus gastrointestinais podem desempenhar um papel.

doença de Addison

Estudos da Suécia sugerem que pessoas com doença celíaca têm 11 vezes mais probabilidade de ter doença de Addison (insuficiência adrenal primária) em relação à população normal.

Infertilidade

O GSE pode resultar em gravidez de alto risco e infertilidade. Algumas mulheres inférteis têm GSE e anemia por deficiência de ferro, outras têm deficiência de zinco e defeitos congênitos podem ser atribuídos a deficiências de ácido fólico. Também foi considerada uma causa rara de amenorréia .

Doenças gastrointestinais

Imagem endoscópica de estenose péptica ou estreitamento do esôfago próximo à junção com o estômago devido ao refluxo gastroesofágico crônico . Esta é a causa mais comum de disfagia , ou dificuldade para engolir, na esclerodermia .

Embora a doença gastrointestinal seja um dos principais sintomas da GSE, caracterizada por níveis elevados de IgA / IgG às proteínas alimentares, muitas condições, como constipação crônica e doença do intestino irritável, persistem após a dieta de GF. Parte disso pode ser devido a alergias alimentares persistentes não detectadas, aumento da sensibilidade do intestino danificado ou problemas mascarados pelo próprio GSE.

Intestino irritável (IBS)

Na diarreia dominante, a IB é um sintoma comum de GSE, um aumento de IgG sérica associada à doença celíaca foi encontrado em pacientes com DC tratados e não tratados. O IgG foi mais comum em pacientes não tratados com expressão mais ativa de DQ2 que caiu com a dieta de GF. Alguns intestinos irritados podem ser o resultado de outras intolerâncias alimentares, como intolerância à caseína, intolerância à lactose ou intolerância a açúcares não dextrose em outros alimentos. Também pode ser resultado do crescimento excessivo de leveduras ou bactérias como resultado do excesso de nutrientes não absorvidos. O IB pode não se resolver com a dieta de GF e pode se tornar mais grave em casos raros, porque pode não ter sido inicialmente relacionado ao consumo de glúten.

Doença inflamatória intestinal (DII)

Um estudo recente de doença inflamatória intestinal e doença celíaca descobriu que o anti-tTG estava aumentado na doença inflamatória intestinal, embora a maioria dos casos não fosse DC clínica. IBD aumentou 10 vezes na doença celíaca. A doença inflamatória intestinal consiste em doença de Crohn , colite ulcerosa e colite microscópica.

Doença do refluxo gastroesofágico

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é o resultado indireto de muitos fatores e de algumas doenças autoimunes, como a esclerodermia . O GSE pode causar inflamação e retardo no esvaziamento gástrico , que pode persistir durante a maior parte das horas de sono, causando a DRGE. O GSE está associado a um aumento das alergias alimentares, em alguns pacientes pode causar diarreia, mas em outros constipação. Em alguns pacientes, as alergias alimentares e a DRGE são um sintoma aparente de GSE, mas essas alergias e a DRGE costumam persistir na dieta de GF. Embora a DRGE associada ao GSE possa ser tratada com bloqueadores de ácido, ela é tratada de forma mais eficaz com hábitos alimentares adequados e dieta de eliminação. Os bloqueadores de ácido mais poderosos (omeprazol, esomeprezol) podem interferir na adsorção de cálcio e podem agravar hipocalcemia e hipomagnesemia preexistentes , que são GSE mais comuns

Esofagite eosinofílica

Uma alta proporção de crianças na Itália diagnosticadas com esofagite eosinofílica apresentou doença celíaca. Todos os pacientes pareceram melhorar com uma dieta sem glúten ou sem alérgeno.

Doenças do pâncreas, vesícula biliar, ducto biliar

Cirrose biliar primária . A DC é prevalente na cirrose biliar primária (PBC). No PBC, os anticorpos anti-mitocondriais são direcionados para 3 autoantígenos mitocondriais ( piruvato desidrogenase , oxoglutarato desidrogenase , alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada ), 2 ou mais proteínas nucleares ( nucleoporina 210kDa , nucleoporina 62k Da, proteína do centrômero e sp100 ), e 57% dos pacientes com insuficiência hepática aguda apresentam anticorpos anti-transglutaminase .

Colangite . A DC também foi encontrada em frequências mais altas do que o esperado na colangite autoimune e na colangite esclerosante primária. A DC é freqüentemente associada à pancreatite, mas também à estenose papilar e, na Índia, a pancreatite calcificada tropical também parece estar associada à DC.

Problemas neurológicos

As neuropatias tendem a estar associadas à doença celíaca de início tardio. Demência e ataxia parecem ser mais comuns. Um estudo recente de crianças com neuropatias não revelou aumento da DC nas neuropatias de início precoce. Embora muitos estudos liguem a DC a várias neuropatias, como enxaqueca, encefalopatia, coreia, disfunção do tronco cerebral, mielopatia, mononeurite múltipla, síndrome semelhante a Guillain-Barré e neuropatia positiva para antigangliosídeo com anticorpos, associações fortes permanecem amplamente não confirmadas em estudos epidemiológicos. Um estudo recente em busca de mudanças na fisiologia do cérebro encontrou hipoperfusão cerebral regional em 73% dos casos de DC não tratada. A calcificação dos canais na superfície do cérebro parece ser o principal fenômeno associado à enxaqueca, visual, auditiva, esquizofrenia, epilepsia, demência. O problema é que, embora estes sejam encontrados aumentados no GSE, a causa dessas calcificações não é clara e isso pode se estender além do GSE para outros fenômenos imunológicos ou alérgicos. Um estudo de 2007 na Suécia com 14.000 pacientes com GSE não revelou associação de DC com esclerose múltipla , doença de Parkinson , doença de Alzheimer , ataxia hereditária , ataxia (o sintoma), doença de Huntington , miastenia gravis ou atrofia muscular espinhal , mas polineuropatia anterior foi associada a CD subsequente. No entanto, um estudo de 2009 sobre miastênicos revelou que 1 em 23 tinha níveis elevados de anti-transglutaminase.

Neuropatias periféricas

As neuropatias periféricas aumentam muito em pessoas com GSE. Na DC clínica, há uma razão óbvia; A avitaminose e a incapacidade de adsorver ácidos graxos essenciais e vitaminas podem causar problemas no sistema nervoso, incluindo sensibilidade do sistema nervoso periférico. Além desses problemas, há uma série de doenças autoimunes raras, autoimunidades secundárias, como a fibromialgia, que são mais frequentes no GSE do que na população normal. A síndrome de Gulliane-Barre está associada a neuropatias periféricas e foi descoberto que os autoanticorpos anti-gangliosídeos participam da ligação aos axônios e às células de Schwann. Anticorpos para esses gangliósidos foram encontrados elevados na doença celíaca

Ataxia

Uma fração considerável de indivíduos com ataxia de glúten apresenta sinais de GSE (CD ou linfócitos intraepiteais elevados) e a ataxia é um sintoma comum na GSE. Estudos de ataxia clinicamente indefinível geralmente apresentaram maior proporção de ataxia de início tardio da marcha, sintomas leves nos membros superiores e evidência de neuropatia periférica, questões foram levantadas sobre a especificidade do teste e falsos positivos. Pacientes com ataxia e DC têm anticorpos que reagem com fibras de Purkinje, mas estão restritos ao antigliadina IgA / IgG. Um estudo sueco recente de 14.000 celíacos registrados não mostrou associação de GSE com Ataxia.

Demência e epilepsia

A epilepsia foi observada em uma amostra de pacientes com doença celíaca. Um bom exemplo é a obstrução do canal de cálcio no cérebro e a demência . Há um crescente corpo de evidências sugerindo que os casos subclínicos em adultos mais velhos irão normalmente progredir para demência, um grande número de estudos na Itália e na Espanha documentaram casos de início precoce, embora a condição autoimune não seja conhecida, a má absorção de ácido fólico pode ser a causa .

Perturbações visuais e auditivas

De acordo com estudos recentes, calcificações de canais observadas na demência também podem ocorrer em áreas cerebrais específicas, como o complexo visual no lobo occipital. Esses bloqueios dos canais de cálcio podem causar problemas visuais ou alucinações parciais de campo ( manifestações visuais paroxísticas ). Outros artigos mostram uma ligação entre enxaqueca, aura visual e calcificações cerebrais. Os distúrbios podem ser seguidos por convulsões e associados a fenômenos gastrointestinais.

Lesões de substância branca

Dez (de 75) pacientes jovens tiveram achados neurológicos, como convulsões febris, convulsões generalizadas únicas, ataxia leve e hipotonia muscular com desenvolvimento motor retardado, mas a ressonância magnética detectou lesões de substância branca hiperintensivas em T2 unilaterais e bilaterais em 15 pacientes (20 %)

Depressão

A depressão no GSE tem várias causas; na DC mais grave, a depressão pode ser o resultado de menor adsorção de vitaminas e de ácidos graxos essenciais (consulte a seção sobre autismo). Depressão e raiva também podem ser o resultado de problemas de baixa qualidade de vida como resultado de uma dieta sem glúten. A depressão parece persistir na dieta sem glúten em uma fração considerável de GSE. A raiva elevada também foi observada com o IGE.

Ansiedade

A ansiedade é uma característica comum da GSE; o tratamento com uma dieta sem glúten é eficaz na redução da ansiedade, algum aspecto da qual pode ser devido a fenômenos de má absorção e atividade de citocinas (isto é, estresse constante).

Fibromialgia

A fibromialgia foi encontrada em 9% dos pacientes adultos em relação a 0,03% na população geral com uma ligação comum à DII. IBS simultâneo é encontrado em 30% a 70%. O supercrescimento bacteriano no intestino delgado está associado a uma resposta transitória à terapia antimicrobiana.

Fadiga crônica

A fadiga crônica associada ao GSE é um distúrbio sistêmico, no entanto, existem componentes neurológicos que se manifestam especialmente em deficiências sanguíneas como avitaminose, amineralose e anemia. A redução do ferro e a falta de vitaminas, folato, B 6 , B 12 e a má absorção de ácidos graxos essenciais podem causar depressão e fadiga crônica. Os anticorpos anti-gliadina se correlacionam com maior risco de fadiga crônica quando nenhum achado clínico de DC está presente. Embora a fadiga seja reduzida com uma dieta sem glúten, os episódios de depressão podem piorar.

Doenças do tecido conjuntivo

Artrite

Alguns casos de artrite com atrofia das vilosidades do intestino delgado foram resolvidos com dieta sem glúten, e anticorpos anti-tecido conjuntivo foram encontrados em níveis aumentados na doença celíaca. Os anticorpos anti-fator reumatóide também estão aumentados. Além disso, os anticorpos anti-colágeno bovino (IgG) de reação cruzada podem explicar algumas incidências de artrite reumatoide (AR). Embora a presença de anticorpos anti-colágeno bovino não leve necessariamente a RA, a associação de RA com o consumo de Triticeae é secundária a GSE e envolve ligações DRB1 * 0401/4 a DQ8 e é discutível. Em um caso, a artrite reumatóide estava diretamente ligada à doença refratária.

Doença de Still

A doença de Still (AOSD) é um distúrbio reumático de etiologia desconhecida, caracterizado por uma tríade de febre, poliartrite e erupção cutânea evanescente. Um caso idiopático foi relatado com doença celíaca.

Miosite

Algumas miopatias podem ser o resultado indireto da má absorção de vitaminas solúveis em gordura, como a vitamina E.

Dermatomiosite

A dermatomiosite está associada à DC em crianças e mais recentemente estabelecida em adultos.

GSEA Nefrite

A doença celíaca está associada à glomerulonefrite do complexo imune . Os anticorpos anti-gliadina IgA também são encontrados mais comumente em pacientes com Nefropatia por IgA . O artigo encontra uma ligação entre GSE e Nefropatia por IgA, mas não entre DC e Nefropatia. O oxalato de cálcio se correlaciona com a gravidade da má absorção de gordura na doença celíaca.

Estados pré-cancerosos

A DC está associada a dois graus de estados pré-cancerosos ligados a doenças. Esta condição é conhecida como doença celíaca refratária ( RCD ), definida como má absorção devido à enteropatia relacionada ao glúten (atrofia das vilosidades ou linfócitos intraepiteliais elevados) após falha inicial ou subsequente de uma dieta estrita sem glúten (geralmente 1 ano) e após a exclusão de qualquer distúrbio que imita a doença celíaca.

  • O RCD 1 envolve tecidos pré-cancerosos nos quais as células T transformadas continuam a produzir uma resposta, embora o glúten não esteja mais presente. Alguns pacientes com RCD1 foram tratados com sucesso com imunossupressores (azatioprina, prednisona) quando detectados precocemente. A dieta elementar (proteínas digeridas em aminoácidos) parece ser uma dieta alternativa eficaz, indicando que outras proteínas estão estimulando o IEL. A viabilidade de 5 anos é alta quando tratada. A representação DQ é semelhante a celíacos não RCD.
  • RCD 2 envolve tecidos neoplásicos que a falta de expressão superficial de marcadores de células T usuais.
    • Aumento da expressão de: CD3e intracitoplasmático, CD103 de superfície
    • Expressão diminuída de: CD8, CD4, TCR-alfa / beta
A expansão clonal de células T em RCD2 não é controlável com esteróides (ver: RCD 1) e às vezes controlável com drogas quimioterápicas; no entanto, terapias mais agressivas parecem mais eficazes. Uma alta porcentagem de pacientes com RCD 2 desenvolve linfoma espontaneamente (EATL) , a taxa de sobrevida de 5 anos é marcadamente menor do que RCD1, mas maior do que linfoma. Os indivíduos DQ2.5 / DQ2 são mais freqüentemente encontrados.

Causas de RCD .

  • Doença celíaca
  • Idade no diagnóstico de CD / GSE - a maioria das pessoas tem mais de 50 anos quando diagnosticada pela primeira vez no RCD
  • Abandono da dieta - Alguns EATL aparecem anos após o diagnóstico com dietas não GF.
  • Duração da latência - A duração, muitas vezes desconhecida, em que a pessoa é GSE +.
  • Gravidade - a gravidade da destruição microscópica parece ser um fator, e a genética agora parece desempenhar um papel.
  • Genética - Para RCD 2 e EATL, a genética desempenha um grande papel, os indivíduos DQ2.5 / DQ2 + estão super-representados no conjunto de pacientes

Cânceres

GSE, particularmente a doença celíaca, aumenta o risco de câncer de tipos específicos. Existem dois tipos de câncer predominantes associados à doença celíaca, o câncer de esôfago e as doenças linfoproliferativas, como o linfoma de células T associado à enteropatia sensível ao glúten (EATL). Para cânceres não EATL, acredita-se que mineralemias como zinco e selênio podem desempenhar um papel no aumento do risco. Os cânceres associados à GSE estão invariavelmente associados à doença celíaca avançada, no entanto, na EATL de novo, o câncer é frequentemente detectado antes do diagnóstico celíaco, e a EATL também é a neoplasia mais comum.

Câncer de esôfago

O carcinoma escamoso do esôfago é mais prevalente na doença celíaca. O aumento da prevalência pode ser secundário à DRGE que resulta do esvaziamento gástrico retardado crônico. Outros estudos implicam na má absorção de vitamina A e zinco como resultado de deficiências multivitamínicas e minerais observadas na doença celíaca.

Adenocarcinoma

O adenocarcinoma do intestino foi associado à doença celíaca.

Referências