Elagolix - Elagolix
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| Dados clínicos | |
|---|---|
| Pronúncia | el "a goe 'lix |
| Nomes comerciais | Orilissa, Oriahn |
| Outros nomes | NBI-56418, ABT-620 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a618044 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Pela boca |
| Aula de drogas | Antagonista de GnRH |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | Baixo (5,8% em ratos, 11% em macacos; sem dados humanos) |
| Ligação proteica | 80% |
| Metabolismo | Fígado ( CYP3A ) |
| Meia-vida de eliminação | Típico: 4–6 horas Dose única: 2,4–6,3 horas Contínuo: 2,2–10,8 horas |
| Excreção |
Urina : <3% Fezes : 90% |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,259,758 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 32 H 30 F 5 N 3 O 5 |
| Massa molar | 631.600 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Elagolix , vendido sob a marca Orilissa , é um medicamento antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (antagonista do GnRH) que é usado no tratamento da dor associada à endometriose em mulheres. Também está em desenvolvimento para o tratamento de miomas uterinos e sangramento menstrual intenso em mulheres. O medicamento estava sob investigação para o tratamento de câncer de próstata e aumento da próstata em homens também, mas o desenvolvimento dessas doenças foi interrompido. O Elagolix é tomado por via oral uma ou duas vezes por dia. Pode ser tomado por até 6 a 24 meses, dependendo da dosagem.
Os efeitos colaterais do elagolix incluem sintomas semelhantes aos da menopausa , como ondas de calor , suores noturnos , insônia , amenorréia , alterações de humor , ansiedade e diminuição da densidade óssea , entre outros. Elagolix é um antagonista de GnRH, ou um antagonista do receptor do hormônio liberador de gonadotropina (GnRHR), o alvo biológico do hormônio hipotalâmico liberador de gonadotropina (GnRH). Ao bloquear o GnRHR, ele suprime de maneira dose-dependente a produção gonadal e, portanto, os níveis circulantes de hormônios sexuais , como estradiol , progesterona e testosterona . Elagolix é um antagonista de GnRH de curta ação e pode ser usado para atingir uma supressão parcial ou mais substancial dos níveis de hormônio sexual. Os níveis reduzidos de estrogênio no endométrio são responsáveis pela eficácia do elagolix no tratamento da endometriose.
Elagolix foi descrito pela primeira vez em 2008 e aprovado para uso médico em julho de 2018. Foi descrito como um modulador de GnRH de "segunda geração" devido à sua natureza não peptídica e de pequenas moléculas e à sua atividade oral . Ao contrário dos agonistas do GnRH e dos antagonistas do GnRH mais antigos , que são peptídeos e moduladores do GnRH de primeira geração, o elagolix não é um análogo do GnRH, pois não está estruturalmente relacionado ao GnRH. Elagolix foi o primeiro modulador de GnRH oralmente ativo de segunda geração a ser introduzido para uso médico. A introdução de elagolix nos Estados Unidos e Canadá foi seguida pela de relugolix (nome comercial Relumina), o próximo antagonista de GnRH de segunda geração, no Japão em janeiro de 2019. O US Food and Drug Administration (FDA) considera que é um medicamento de primeira classe .
Usos médicos
Elagolix é utilizado no tratamento da dor moderada a intensa associada à endometriose em mulheres na pré-menopausa . A endometriose é uma condição na qual o endométrio , o revestimento interno do útero , cresce fora do útero para os tecidos circundantes e causa sintomas como dor pélvica e infertilidade . Cerca de 10% das mulheres podem ser afetadas pela endometriose. Elagolix diminui significativamente os sintomas de dismenorreia (dor pélvica menstrual), não menstrual dor pélvica , e dispareunia (dor durante a relação sexual ) em mulheres com endometriose. O medicamento é usado em uma dosagem menor de 150 mg uma vez ao dia ou em uma dosagem maior de 200 mg duas vezes ao dia, dependendo da gravidade dos sintomas.
A eficácia do elagolix no tratamento dos sintomas da endometriose foi demonstrada nos ensaios clínicos de fase III do Elaris Endometriose I e II (EM-I e EM-II) . No Elaris EM-I, a percentagem de mulheres que tiveram uma resposta clínica em relação à dismenorreia foi de 46,4% no grupo de elagolix de dose mais baixa e 75,8% no grupo de elagolix de dose mais elevada, em comparação com 19,6% no grupo de placebo; no Elaris EM-II, as percentagens correspondentes foram 43,4% e 72,4%, em comparação com 22,7% (P <0,001 para todas as comparações). No Elaris EM-I, a percentagem de mulheres que tiveram uma resposta clínica com respeito à dor pélvica não menstrual foi de 50,4% no grupo de elagolix de dose mais baixa e 54,5% no grupo de elagolix de dose mais alta, em comparação com 36,5% no grupo de elagolix o grupo placebo (P <0,001 para todas as comparações); no Elaris EM-II, as percentagens correspondentes foram 49,8% e 57,8%, em comparação com 36,5% (P = 0,003 e P <0,001, respetivamente). A redução dos sintomas de endometriose com elagolix resultou em uma melhoria da qualidade de vida .
A duração da utilização de elagolix no tratamento da endometriose deve ser limitada devido ao risco progressivo de perda óssea e deve ser utilizada a dosagem eficaz mais baixa. Elagolix pode ser usado por até 24 meses na dosagem de 150 mg uma vez ao dia e por até 6 meses na dosagem de 200 mg duas vezes ao dia.
Devido à sua duração relativamente curta , o elagolix deve ser tomado aproximadamente à mesma hora todos os dias. No caso de administração duas vezes ao dia, o elagolix deve ser tomado em intervalos de aproximadamente 12 horas, por exemplo, uma vez de manhã e uma vez à noite. Pode ser tomado com ou sem alimentos .
Elagolix está aprovado apenas para o tratamento da endometriose. Outros usos aprovados e off-label de antagonistas de GnRH em geral são os mesmos da terapia de dessensibilização de GnRHR com agonistas de GnRH, como leuprorelina , e incluem miomas uterinos e câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, câncer de próstata em homens, puberdade precoce em crianças e terapia hormonal em adolescentes e adultos transexuais , entre outros.
Formulários disponíveis
Elagolix está disponível na forma de Orilissa 150 e 200 mg comprimidos orais . Os comprimidos de 150 mg são rosa claro, oblongos e revestidos por película com a gravação “EL 150” numa das faces, enquanto os comprimidos de 200 mg são laranja claro, oblongos e revestidos por película com a gravação “EL 200” numa das faces. Os ingredientes inativos nos comprimidos incluem manitol , carbonato de sódio mono-hidratado , amido pré-gelatinizado , povidona , estearato de magnésio , álcool polivinílico , dióxido de titânio , polietilenoglicol , talco e um aditivo de cor distinta ( alto teor de carmim nos comprimidos de 150 mg e óxido de ferro vermelho nos comprimidos de 200 mg).
Contra-indicações
As contra-indicações de elagolix incluem gravidez , osteoporose conhecida , insuficiência hepática grave e uso concomitante com inibidores potentes do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1 , como ciclosporina e gemfibrozila . Elagolix pode aumentar o risco de aborto espontâneo no início da gravidez. As mulheres devem evitar a gravidez enquanto tomam elagolix, por exemplo, usando métodos anticoncepcionais , e devem interromper a medicação se engravidarem ou desejarem engravidar. Elagolix não deve ser usado em mulheres com osteoporose porque pode aumentar o risco de perda óssea adicional . A insuficiência hepática grave está associada a um aumento de 7 vezes na exposição ao elagolix, o que pode aumentar o risco de perda óssea. Em mulheres com insuficiência hepática moderada, que está associada a um aumento de 3 vezes na exposição ao elagolix, a medicação 200 mg duas vezes por dia não deve ser usada, enquanto 150 mg uma vez por dia não devem ser usados por mais de 6 meses. É provável que os inibidores do OATP1B1 aumentem significativamente a exposição ao elagolix de forma semelhante à insuficiência hepática moderada a grave.
O controle de natalidade combinado não é contra-indicado com elagolix, mas devido ao componente estrogênio , espera-se que diminua a eficácia de elagolix no tratamento da endometriose e, portanto, não é recomendado. Outras formas de controle de natalidade, como controle de natalidade não hormonal, podem ser usadas em seu lugar. Elagolix não está contra-indicado em mulheres a amamentar , mas não se sabe se o medicamento é excretado no leite materno ou se tem efeitos adversos na produção de leite ou na criança amamentada . O uso de elagolix em mulheres que amamentam deve ser considerado com cuidado, avaliando os benefícios e os riscos.
Efeitos colaterais
| Efeito colateral | Dose baixa a (%) | Alta dose b (%) | Placebo (%) |
|---|---|---|---|
| Ondas de calor / suores noturnos | 24 | 46 | 9 |
| Amenorréia | 4-17 | 7-57 | <1 |
| Dores de cabeça | 17 | 20 | 12 |
| Náusea | 11 | 16 | 13 |
| Insônia | 6 | 9 | 3 |
| Mudanças / oscilações de humor | 6 | 5 | 3 |
| Sintomas depressivos | 3 | 6 | 2 |
| Notas de rodapé: a = 150 mg uma vez por dia. b = 200 mg duas vezes por dia (uma vez a cada 12 horas). Fontes: | |||
Os efeitos secundários do elagolix são geralmente semelhantes aos sintomas da menopausa . Os efeitos colaterais mais comuns de elagolix (incidência ≥10%) são ondas de calor , suores noturnos , dores de cabeça , náuseas e amenorreia (cessação da menstruação ). Os próximos efeitos colaterais mais frequentes de elagolix (incidência ≥5%) são insônia , ansiedade , artralgia (dor nas articulações), depressão e alterações de humor . Os efeitos secundários menos comuns de elagolix (incidência ≥3% e <5%) incluem diminuição do desejo sexual , diarreia , dor abdominal , aumento de peso , tonturas , obstipação e irritabilidade . Outros efeitos colaterais comuns do elagolix incluem diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e alterações no perfil lipídico do sangue . Os efeitos adversos raros, mas graves, observados durante a terapêutica com elagolix em ensaios clínicos incluíram apendicite (0,3%), dor abdominal (0,2%) e dor nas costas (0,2%), embora não se saiba se foram devidos ao elagolix. Outros efeitos adversos graves de elagolix podem incluir perda óssea , aborto espontâneo , suicídio e enzimas hepáticas elevadas . Elagolix foi descontinuado devido a efeitos colaterais por 5 a 10% das mulheres em ensaios clínicos, sendo as razões mais comuns ondas de calor ou suores noturnos, náuseas e diminuição da DMO.
Elagolix diminui a DMO de maneira dependente da dose e da duração em mulheres na pré-menopausa com terapia de longo prazo. Após 6 meses de tratamento com elagolix, a DMO da coluna lombar diminuiu 0,3 a 1,3% com 150 mg uma vez por dia e 2,5 a 3,1% com 200 mg duas vezes por dia. A diminuição da DMO durante a terapia com elagolix pode não ser totalmente reversível com a descontinuação, visto que apenas recuperação parcial foi observada 12 meses após a descontinuação da terapia. A causa da diminuição da DMO com elagolix é a deficiência de estrogênio e é análoga àquela associada à pós - menopausa . As consequências dos efeitos do elagolix na DMO são desconhecidas, mas podem ser um aumento do risco de perda óssea e fracturas . É por isso que a duração do uso de elagolix deve ser limitada. Em mulheres com fatores de risco para perda óssea e osteoporose, como história de fratura por baixo trauma, a avaliação da DMO pode ser considerada. Elagolix não deve ser utilizado em mulheres na pré-menopausa com osteoporose conhecida. A suplementação com cálcio e / ou vitamina D durante o tratamento com elagolix não foi estudada, mas pode ser benéfica para ajudar a manter a saúde óssea.
Elagolix diminui a quantidade, intensidade e duração do sangramento menstrual . Amenorreia, a cessação da menstruação, foi observada em 4 a 17% das mulheres com 150 mg uma vez por dia e em 7 a 57% das mulheres com 200 mg duas vezes por dia, em comparação com menos de 1% das mulheres que receberam placebo. A diminuição do sangramento menstrual causada por elagolix pode impedir a capacidade de reconhecer a gravidez em tempo hábil. Com base em seu mecanismo de ação, elagolix pode aumentar o risco de aborto espontâneo no início da gravidez e, portanto, deve ser interrompido se ocorrer gravidez. Se houver suspeita de gravidez , o teste de gravidez pode ser realizado. Elagolix diminui a taxa de ovulação e, portanto, diminui a probabilidade de gravidez, mas não demonstrou ser um contraceptivo totalmente eficaz e não deve ser utilizado para prevenir a gravidez.
A incidência de depressão e alterações do humor em ensaios clínicos com elagolix aumentou em mulheres na pré-menopausa que tomaram elagolix em relação ao placebo. Efeitos colaterais do tipo humor e depressão, como humor alterado, alterações de humor, humor deprimido, depressão, sintomas depressivos e choro, ocorreram em 3 a 6% das mulheres com 150 mg por dia e em 5 a 6% das mulheres com 200 mg duas vezes por dia, em comparação com 2 a 3% em mulheres que receberam placebo . Ideação e comportamento suicida ocorreram em algumas mulheres (0,2–0,4%), com um suicídio consumado observado. Pessoas que tomam elagolix com sintomas depressivos novos ou existentes devem ser prontamente avaliadas para determinar se os benefícios do tratamento superam os riscos. Naqueles com sintomas depressivos novos ou existentes, o encaminhamento a um profissional de saúde mental , conforme apropriado, pode ser justificado. Atenção médica imediata deve ser procurada para aqueles com ideação e comportamento suicida.
Elagolix produziu enzimas hepáticas elevadas de maneira dependente da dose , incluindo elevações da alanina aminotransferase sérica de pelo menos 3 vezes o limite superior, em ensaios clínicos. Isso foi observado em uma mulher (0,2%) com 150 mg uma vez por dia e em cinco mulheres (1,1%) com 200 mg duas vezes por dia, em comparação com uma mulher (0,1%) que recebeu placebo. Deve-se procurar atendimento médico se forem observados sinais ou sintomas de lesão hepática , como icterícia . A dosagem eficaz mais baixa de elagolix pode ser usada para minimizar o risco de problemas hepáticos e, nas pessoas que desenvolvem enzimas hepáticas elevadas durante a terapia com elagolix, deve ser feita uma avaliação imediata para determinar se os benefícios do tratamento superam os riscos.
Overdose
Em caso de sobredosagem com elagolix, a pessoa deve ser monitorizada para detetar quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e deve ser tratada com base nos sintomas, conforme necessário. Elagolix foi avaliado em estudos clínicos com uma dose tão elevada quanto uma administração única de 1.200 mg, o que resultou em concentrações do medicamento 17 vezes superiores do que com a alta dosagem clínica típica de 200 mg duas vezes por dia. Nenhum efeito adverso foi mencionado. A sobredosagem crónica de elagolix pode resultar numa maior supressão dos níveis de estradiol e no consequente aumento do risco de perda óssea com a terapêutica a longo prazo.
Interações
Elagolix tem uma série de potenciais interações medicamentosas com outros medicamentos. Elagolix é um substrato da enzima CYP3A do citocromo P450 (CYP450) e os inibidores e indutores do CYP3A4 podem alterar o metabolismo de elagolix e aumentar ou diminuir os seus níveis circulantes. Verificou-se que o forte inibidor do CYP3A4 cetoconazol aumenta os níveis máximos e a exposição total a uma dose única de 150 mg de elagolix em cerca de 2 vezes. Paradoxalmente, a rifampicina , um forte indutor do CYP3A4 e de outras enzimas do CYP450, também aumentou os níveis máximos e a exposição total a uma dose única de 150 mg de elagolix. Uma dose única de rifampicina aumentou os níveis máximos de elagolix em 4,4 vezes e a exposição total em 5,6 vezes, enquanto a terapia contínua com rifampicina aumentou os níveis máximos de elagolix em 2 vezes e a exposição total em 1,7 vezes. O uso de elagolix a 200 mg duas vezes por dia concomitantemente com rifampicina não é recomendado, enquanto o uso concomitante de elagolix a 150 mg uma vez por dia com rifampicina deve ser limitado a 6 meses. Não foram observadas alterações significativas na exposição ao elagolix com a administração concomitante de rosuvastatina (um substrato de OATP1B1 , OATP1B3 e BCRP ), sertralina (um inibidor moderado de CYP2D6 e CYP2B6 ) ou fluconazol (um inibidor forte de CYP2C19 e um inibidor moderado de CYP2C9 e CYP3A4).
Elagolix é um substrato do transportador hepático OATP1B1 . Foi descoberto que os níveis de elagolix aumentaram em 78% em pessoas com um genótipo caracterizado pela redução da função transportadora de OATP1B1. O uso concomitante de elagolix com medicamentos que inibem OATP1B1 pode aumentar os níveis de elagolix, e o uso de elagolix com inibidores fortes de OATP1B1 como ciclosporina e gemfibrozil , que podem aumentar marcadamente a exposição ao elagolix, é contra-indicado.
Elagolix é um indutor fraco a moderado do CYP3A e pode diminuir os níveis de medicamentos que são substratos do CYP3A4. Além disso, o elagolix é um inibidor da glicoproteína-P e pode aumentar os níveis de medicamentos que são substratos da glicoproteína-P, como a digoxina . Verificou-se que Elagolix aumenta a exposição à digoxina e etinilestradiol , enquanto que diminui a exposição à rosuvastatina , midazolam , noretisterona , norelgestromina e norgestrel .
Como as pílulas anticoncepcionais combinadas e outras formas de anticoncepcionais combinadas contêm um estrogênio, e porque o elagolix trata a endometriose diminuindo os níveis de estrogênio no endométrio, é provável que essas formas de controle hormonal diminuam a eficácia do elagolix no tratamento desta doença. O efeito do controle de natalidade apenas com progestagênio na eficácia do elagolix na endometriose é desconhecido. No entanto, os progestágenos são antiestrogênicos no útero e a terapia com altas doses de progestágenos é conhecida por ser eficaz no tratamento da endometriose de forma semelhante aos antagonistas de GnRH. Com base em pesquisas clínicas limitadas, as pílulas anticoncepcionais combinadas também se mostraram eficazes no tratamento da endometriose, mas provavelmente não são tão eficazes quanto a monoterapia com modulador de GnRH. É aconselhável que as mulheres usem métodos anticoncepcionais não hormonais durante a terapia com elagolix e por uma semana após a interrupção de elagolix.
Farmacologia
Farmacodinâmica
Elagolix atua como um antagonista competitivo potente e seletivo do receptor do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHR), o alvo biológico do hormônio peptídico hipotalâmico, o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). Como tal, é um antagonista de GnRH . A afinidade (K D ) de elagolix para o GnRHR é 54 pM. Ao bloquear o GnRHR na glândula pituitária , elagolix suprime a secreção induzida por GnRH do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH) da pituitária anterior , diminuindo assim a produção de hormônios sexuais pelas gônadas . Nas mulheres, o elagolix suprime de forma dose-dependente a produção de hormônios ovarianos , incluindo estradiol , progesterona e testosterona , e assim diminui os níveis circulantes desses hormônios. Nos homens, os moduladores de GnRH suprimem a produção testicular de testosterona e estradiol, diminuindo os níveis circulantes desses hormônios de forma semelhante. Ao contrário dos agonistas e antagonistas de GnRH anteriores , referidos coletivamente como análogos de GnRH , elagolix é um composto não peptídico e de molécula pequena que pode ser tomado por via oral .
Estrogênios como o estradiol estimulam o crescimento do endométrio e, assim, agravam os sintomas da endometriose . Ao suprimir a produção e os níveis de estrogênio, elagolix diminui o crescimento do endométrio e diminui os sintomas da endometriose, como a dor pélvica.
Elagolix é um antagonista de GnRH de ação curta, com meia-vida terminal de cerca de 4 a 6 horas. Devido à curta duração do elagolix no corpo, a ativação do GnRHR pelo GnRH não é totalmente bloqueada ao longo do dia com a administração de elagolix uma vez ao dia. Como resultado, os níveis de gonadotrofina e hormonas sexuais são apenas parcialmente suprimidos quando o elagolix é tomado uma vez por dia. Além disso, o grau de supressão pode ser ajustado de forma dependente da dose conforme necessário, por exemplo, com a administração de doses mais altas duas vezes ao dia para obter maior supressão hormonal. Devido à sua curta duração no organismo, os efeitos do elagolix são rapidamente reversíveis com a descontinuação. Além disso, devido à supressão parcial e incompleta dos níveis de estradiol, os efeitos colaterais do elagolix, como ondas de calor e diminuição da DMO, são menores do que os moduladores de GnRH de primeira geração.
Em ensaios clínicos, o elagolix produziu reduções dependentes da dose nos níveis de gonadotrofina, estradiol e progesterona nas mulheres. Os níveis médios de estradiol foram parcialmente suprimidos para 42 pg / mL ( níveis da fase folicular ) com 150 mg uma vez ao dia e foram totalmente ou quase totalmente suprimidos para 12 pg / mL ( níveis pós-menopáusicos ) com 200 mg duas vezes ao dia. Em um estudo de 21 dias em mulheres na pré-menopausa, os efeitos de elagolix sobre os níveis de FSH foram considerados máximos com uma dosagem de 300 mg duas vezes por dia ou mais, enquanto seus efeitos sobre os níveis de LH e estradiol foram máximos na dosagem de 200 mg duas vezes por dia ou mais. Os níveis de progesterona foram mantidos em níveis anovulatórios (<2 ng / mL) ao longo do período de estudo de 21 dias em dosagens de elagolix de 100 mg duas vezes por dia e acima. Uma dosagem de elagolix de 400 mg duas vezes por dia parece não produzir maior supressão nos níveis de gonadotropina ou estradiol do que uma dosagem de 300 mg duas vezes por dia em mulheres na pré-menopausa. A supressão dos níveis de gonadotrofina e hormônio sexual com elagolix ocorre rapidamente, dentro de horas, e após a descontinuação de elagolix, os níveis de gonadotrofina e hormônio sexual permanecem suprimidos por pelo menos 12 horas, mas mostram recuperação em 24 a 48 horas. Como consequência da supressão dos níveis de gonadotrofinas e hormonas sexuais, o elagolix inibe a ovulação nas mulheres. Ao longo de três ciclos menstruais , a taxa de ovulação com elagolix foi de 50% com 150 mg uma vez ao dia e 32% com 200 mg duas vezes ao dia. Como a ovulação é desencadeada por um aumento nos níveis de estradiol no meio do ciclo , a exposição ao estrogênio durante a terapia com elagolix pode ser maior nessa época em algumas mulheres.
Além da sua atividade como antagonista da GnRH, o elagolix é um indutor fraco a moderado do CYP3A e um inibidor da glicoproteína-P . Como resultado, o elagolix pode afetar o metabolismo e / ou transporte de outros medicamentos, e isso pode contribuir para as interações medicamentosas com o elagolix.
Farmacocinética
| Imagem externa | |
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 Níveis de elagolix em intervalos de dosagem de 12 ou 24 horas nos dias 1 e 21 com elagolix em mulheres na pré-menopausa
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Elagolix é administrado por via oral , ao contrário de outros moduladores de GnRH. A biodisponibilidade oral de elagolix em humanos não está descrita no rótulo da Food and Drug Administration (FDA) para o medicamento, mas em pesquisas com animais elagolix mostrou uma baixa biodisponibilidade oral de 5,8% em ratos e 11% em macacos. Após a administração, o elagolix é rapidamente absorvido , com picos de concentração ocorrendo após 0,5 a 1,5 horas. A taxa de acumulação do fármaco de elagolix a 150 mg uma vez por dia é 0,98 e a 200 mg duas vezes por dia é 0,89, indicando que não se acumula no corpo com administração contínua. No estado estacionário , os níveis máximos de elagolix a 150 mg uma vez por dia são 574 ng / mL e a 200 mg duas vezes por dia são 774 ng / mL, enquanto os níveis de área sob a curva de elagolix a 150 mg uma vez por dia são 1.292 ng • hora / mL e a 200 mg duas vezes por dia são 1.725 ng • hora / mL. Um estudo de toxicologia descobriu que os níveis de elagolix em mulheres após uma dose única de 1.200 mg eram 17 vezes maiores do que em mulheres que tomavam 200 mg duas vezes ao dia. Descobriu-se que tomar elagolix com uma refeição rica em gordura diminui seus níveis de pico em 36% e seus níveis de área sob a curva em 24%. Em termos de distribuição , a ligação do elagolix às proteínas plasmáticas é de 80% e a sua razão sangue / plasma é de 0,6. O volume de distribuição no estado estacionário é de 1.674 L a 150 mg uma vez por dia e 881 L a 200 mg duas vezes por dia.
Elagolix é metabolizado no fígado , sendo a via principal pelo CYP3A e as vias secundárias incluindo o CYP2D6 , CYP2C8 e UDP- glucuronosiltransferases . A meia-vida terminal do elagolix é normalmente de cerca de 4 a 6 horas. Um estudo descobriu que sua meia-vida era de 2,4 a 6,3 horas com uma dose única e de 2,2 a 10,8 horas com a administração contínua. A depuração oral de elagolix é de 123 l / hora a 150 mg uma vez por dia e 144 l / hora a 200 mg duas vezes por dia. A principal via de eliminação do elagolix é o metabolismo hepático. Elagolix é retirado da circulação para o fígado pelo transportador hepático OATP1B1 . Em pessoas com dois função reduzida alelos do gene que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 521T> C; SLCO1B1 521 C / C genótipo ), plasma níveis de elagolix foram encontrados para ser aumentada em 78% em relação ao de pessoas com função OATP1B1 normal (SLCO1B1 Genótipo 521T / T). A frequência desse genótipo de função reduzida OATP1B1 é geralmente inferior a 5% na maioria dos grupos raciais e étnicos . Elagolix é excretado menos de 3% na urina e 90% nas fezes .
A exposição ao elagolix não é afetada por insuficiência renal ou insuficiência hepática leve , mas aumenta aproximadamente 3 vezes em mulheres com insuficiência hepática moderada e em aproximadamente 7 vezes em mulheres com insuficiência hepática grave. Não houve diferenças na farmacocinética de elagolix entre indivíduos de diferentes grupos raciais e étnicos. Da mesma forma, a farmacocinética do elagolix não foi afetada pelo peso corporal e índice de massa corporal . Demonstrou-se que os níveis de pico e área sob a curva de elagolix são alterados por inibidores do CYP3A4 como o cetoconazol e indutores do CYP3A4 como a rifampicina . Os inibidores de OATP1B1 podem aumentar os níveis circulantes de elagolix e elagolix é considerado contra-indicado em combinação com inibidores fortes de OATP1B1. Elagolix é um substrato da glicoproteína P , mas o efeito dos inibidores e indutores da glicoproteína P na farmacocinética do elagolix é desconhecido. O próprio Elagolix é um inibidor da glicoproteína-P.
Química
Elagolix é uma molécula pequena e um composto não peptídico . Isto está em contraste com análogos de GnRH , como leuprorelina e cetrorelix , que são peptídeos e análogos de GnRH. Outros antagonistas de GnRH oralmente ativos de moléculas pequenas e não peptídicas além de elagolix incluem linzagolix , opigolix , relugolix e sufugolix , embora nenhum desses compostos tenha sido introduzido para uso médico até o momento.
Elagolix é utilizado como elagolix sódico, o sal sódico do elagolix. É um a esbranquiçado branco a amarelo claro em pó . O composto é livremente solúvel em água . O nome químico do elagolix de sódio é sódio 4 - ({( 1R ) -2- [5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -3 - {[2-fluoro-6- (trifluorometil) fenil] metil} - 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidropirimidin-1 ( 2H ) -il] -1-feniletil} amino) butanoato. Tem uma fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 Na e um peso molecular de 653,58 g / mol. A forma de ácido livre de elagolix tem uma fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 e um peso molecular de 631,60 g / mol.
História
Elagolix foi descrito pela primeira vez na literatura em 2005. Foi originalmente desenvolvido pela empresa farmacêutica Neurocrine Biosciences , e mais tarde foi desenvolvido em conjunto pela Neurocrine Biosciences e AbbVie (anteriormente Abbott Laboratories ). Em junho de 2010, a Neurocrine Biosciences e a Abbott anunciaram um acordo global para desenvolver e comercializar o elagolix para o tratamento da endometriose. O medicamento concluiu os ensaios clínicos de fase III para endometriose em novembro de 2016. Foram realizados dois ensaios clínicos de fase III, os estudos Elaris Endometriose I e II (EM-I e EM-II). Os estudos incluíram quase 1.700 mulheres, cerca de 950 das quais foram tratadas com elagolix. Em setembro de 2017, a AbbVie entrou com um pedido de novo medicamento (NDA) para elagolix para o tratamento da dor associada à endometriose nos Estados Unidos . O medicamento foi aprovado pelo FDA para o tratamento da dor associada à endometriose nos Estados Unidos em 23 de julho de 2018. Foi o primeiro novo medicamento a ser aprovado pelo FDA para o tratamento da endometriose em mais de uma década. Elagolix foi o primeiro membro de uma nova classe de moduladores de GnRH descritos como "segunda geração" devido à sua natureza não peptídica e de molécula pequena e atividade oral a ser comercializada. Um segundo membro desse grupo, o relugolix (nome comercial Relumina), foi introduzido no Japão em janeiro de 2019. Além da endometriose, o elagolix está em desenvolvimento para o tratamento de miomas uterinos e menorragia. Encontra-se em ensaios clínicos de fase III para essas indicações.
Sociedade e cultura
Nomes genéricos
Elagolix é o nome genérico do medicamento e seus INN e USAN . Ele também é conhecido por seus nomes de código de desenvolvimento anteriores NBI-56418 e ABT-620 .
Nomes de marcas
Elagolix é comercializado sob a marca Orilissa.
Disponibilidade
Elagolix está disponível nos Estados Unidos e Canadá . Um medicamento semelhante, o relugolix , está disponível no Japão .
Custo e genéricos
Antes de sua introdução, o elagolix era estimado em cerca de US $ 850 por mês. Não está disponível como medicamento genérico .
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Em novembro de 2018, elagolix em ensaios clínicos de fase III para o tratamento de miomas uterinos (leiomioma uterino) e menorragia (sangramento anormalmente intenso durante a menstruação ) em mulheres. Foi publicado um estudo de eficácia e segurança de elagolix em combinação com estradiol adicional , um estrogênio e acetato de noretisterona , uma progestina , para o tratamento da menorragia associada a miomas uterinos em mulheres na pré-menopausa. O medicamento também estava sob investigação para o tratamento de câncer de próstata e hiperplasia benigna da próstata (aumento da próstata) em homens, mas o desenvolvimento para essas indicações foi interrompido.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Elagolix" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.